CTL019（tisagenlecleucel）是一种嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗试验疗法，CART细胞治疗可以识别和清除表达CD19的B细胞。JULIET（NCT02445248）是一项研究CTL019治疗成人复发难治（r/r）弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的全球多中心单臂开放关键2期临床研究。中期分析显示，最佳总反应率（ORR）为59%，其中完全缓解（CR）率43%，部分缓解（PR）率16%，已达到主要研究目标。在此，对JULIET研究的初步分析结果进行报道。

入组患者为年龄≥18岁，疾病进展前至少接受过两种方案化疗的r/r DLBCL患者，不适合做自体造血干细胞移植（auto-SCT）或auto-SCT失败的患者。由中心制备CART细胞，通过冰冻单采、中心生产设备及全球供应链提供给四大洲，10个国家，27个研究中心的患者。CTL019制备点为美国点和德国点。用编码抗CD19scFv-CD3ζ-4-1BB CAR的慢病毒转染自身T细胞、进行体外扩增、冰冻、运输，最终在各研究中心回输至患者体内。主要研究终点是由独立审查委员会判定的最佳ORR（CR+PR）。

截至2017年3月8日，总计纳入147例患者，其中99例回输一次CTL019转染细胞（中位：3.1×108 （范围：0.1-6.0×108细胞）。90%的患者接受桥接治疗。在回输前，对所有患者进行重新分期。93%的患者接受了预处理，其中73%患者接受氟达拉滨25mg/m2联合环磷酰胺250mg/m2/d×3天方案化疗，19%患者苯达莫司汀90mg/m2/d×2天方案化疗。从回输起截至日前，中位时间5.6个月。患者中位年龄56岁（范围：22-76岁）。在研究入组时77%的患者疾病分期III期或IV期。半数患者接受过三种或三种以上抗肿瘤治疗方案（范围：1-6；95%的患者接受过两种或两种以上方案治疗，51%的患者接受过三种或三种以上方案治疗）。47%的患者此前接受过auto-SCT。

回输CTL019CART细胞来源于美国制备点的患者共计81例，对其进行初步分析，部分患者随访时间3个月以上，部分患者早期治疗中断，所有患者最佳ORR为53.1%（95%CI：42%-64%，P＜0.0001），CR率39.5%，PR率13.6%。回输3个月时，CR率为32%，PR率6%。回输6个月时，46例患者可进行疗效评估，其CR率为30%，PR率7%。不同预后危险分层亚组（包括此前接受过auto-SCT患者及双打击淋巴瘤患者）患者间反应率相一致。中位缓解持续时间未达到，6个月无复发生存率为73.5%（95%CI：52.0%-86.6%）。中位总生存期（OS）未达到，6个月总生存率为64.5%（95%CI：51.5%-74.8%）。治疗有效（获得CR或PR）患者未进行异基因SCT或auto-SCT。对所有治疗有效患者进行为期367天的定量PCR，检测外周血中CTL019含量。

总体来说，86%的患者发生3-4级副反应（AEs），所有回输患者中，58%发生细胞因子释放综合征（CRS），用Penn分级量表以及特定方案算法进行CRS分级，其中3级占15%，4级占8%。15%的患者接受了对CRS具有较好疗效的抗IL6抗体托珠单抗治疗，11%患者接受类固醇激素治疗。其他需特别关注的3级或4级AEs包括神经系统AEs（12%，接受支持治疗）、血细胞减少时间＞28天（27%）、感染（20%）以及粒细胞减少性发热（13%）。3例患者在回输后30天内由于疾病进展死亡。未发生CTL019相关死亡事件。无CRS或神经系统事件相关死亡发生。

CTL019治疗多线治疗过的成人r/r DLBCL，缓解率高，3个月时达CR患者，95%在6个月时仍维持CR状态，这一结果进一步证实了早期研究发现。集中进行CART制备在这项CART细胞首次用于治疗DLBCL的全球性临床研究中是可行的。通过对研究者进行培训，可以有效地控制和管理CRS以及其他AEs，确保无治疗相关死亡事件发生。 

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