傅琤琤

主任医师

苏州大学附属第一医院血液科主任医师
苏州大学副教授  硕士生导师
中国医师协会血液分会骨髓瘤专家委员会委员
中国抗癌协会血液肿瘤分会青年委员
江苏省医学会血液分会骨髓瘤组副组长
江苏省抗癌协会血液肿瘤分会骨髓瘤组副组长
多发性骨髓瘤亚专科负责人
获得国家自然基金青年基金和江苏省卫生厅135 科教兴卫医学重点人才
发表文章 60 多篇，参编专著 4 部，先后获得省、市科技进步奖，新技术引进奖和其他奖励

傅琤琤教授：近二十年，从来没有任何一个血液疾病有这么多的新药涌现。骨髓瘤近20年来批准了13个新药，应该说是一个很大的突破。之所以会有这么多的新药产生是基于在药物作用机制上的突破性发现。我认为这是临床、科研、药物开发以及政府支持（当然也包括投资者）多方协作的成果。

目前在多发性骨髓瘤领域有大约130种新药试验正在进行。包括免疫调节药物、免疫治疗（如单抗药物、CAR-T治疗等）、新的小分子靶向药物以及联合用药等研究。

免疫调节药物IMiDs，在难治、复发骨髓瘤中的疗效令人鼓舞，总有效率达65%。未来IMiDs药物的研究方向，将会以靶点CRBN为中心，研究不同作用底物的多效活性（PPM）。去年ASH会议上报道了第三代PPM CC-122，其免疫调节作用及抗增殖作用是来那度胺的10倍，抗血管生成作用是来那度胺的100倍。CC-220抗增殖药物，在骨髓瘤细胞株中诱导产生PBMC介导的杀伤作用，目前I/II期临床试验正在进行。新的蛋白酶体抑制剂Oprozomib，在复发难治骨髓瘤中单药有效率达20-30%。新型HDAC抑制剂Ricolinostat的特异性更强，协同IMiDs使用，能够逆转IMiDs的耐药。

最受瞩目的免疫治疗，包括单抗药物和CAR-T治疗，结合单抗以及BiTEs。目前，除了已知的用于临床和商业化生产的DARA单抗(CD38单抗)和ELO单抗外，还有许多靶点药物在研发中，包括细胞膜上的靶点，如CD38、CD40、CD56、CXCR4、CD38等；一些潜在靶点，包括大家熟知的CD28、CD200、CD19、BCMA，以及CD317和CD70等；还有作用于旁分泌或自分泌细胞因子途径方面的靶点，包括IL-6等，在临床试验中获得了10-30%的单药总反应率。单抗治疗的加入是骨髓瘤治疗的一个里程碑，其细胞毒性小，免疫系统损伤少、提高总反应率、延长PFS、提高MRD转阴率。国外正将单抗加入骨髓瘤的巩固治疗或维持治疗中，同时有主张早期应用单抗药物可能使MGUS患者获得治愈。还有大家所熟知的目前比较热门的PD1单抗。

此外，一些新的小分子靶向药物，如BCL-2抑制剂，尤其在单纯t（11；14）染色体异常的骨髓瘤中获得了较好的疗效。其疗效与BCL-2表达有关，高表达患者联合应用疗效达90%以上。另外一个非常有治疗前景的药物核蛋白运输载体XPO1抑制剂，有单一作用位点，不依赖于其它药物，与地塞米松两药联合用于四药或者目前所有新药，包括DARA单抗泛耐药，甚至接受过七种方案治疗的患者，有效率仍较高。一期研究结果显示，XPO1抑制剂与蛋白酶体抑制剂卡非佐米联用，总有效率达60%以上，卡非佐米耐药人群总有效率67%。在硼替佐米耐药患者中，总有效率达60%，在不耐药患者中，达100%。

新药的层出不穷，使骨髓瘤的治疗获得了极大改变。20年前骨髓瘤患者很少能活过三年，现在，在美国它的预期平均生存时间是七年。到2020年，我们希望达到的治疗目标是中位生存达十年以上，免疫治疗的加入甚至可能使部分患者获得治愈。

傅琤琤教授：PD1抗体是近些年免疫治疗领域的一个巨大突破，它跨越了瘤种的界限。以往的肿瘤治疗药物很少能跨瘤种应用的，但是免疫治疗可以对人体的大部分肿瘤，包括不同部位的实体瘤、血液肿瘤以及皮肤癌等产生作用，这也是PD1药物能够获得重大瞩目的主要原因。

治疗骨髓瘤的PD1抗体研发，实际上比较早就开始了。早在2015年的时候，就有相关的一期临床以及二期临床的初步预设的报道。一期临床中PD1单药治疗骨髓瘤并没有看到特别明显的疗效，因而有部分科学家提出设想：用PD1单抗与同样具有免疫治疗效果的IMiDs联合使用，是否能够在某些患者身上获得很好的疗效呢？据此开展了二期多中心的临床试验。二期临床试验中的确看到在部分病人身上是有疗效的，JCO在2016年也有关于这方面的报道。然而，虽然部分患者疗效明显，但独特的、严重的毒副作用，致使研究被美国FDA中断。包括比较严重的三、四级的血液学毒性，以及一些特别的脏器毒性，如急性的肺部并发症。需要对原有的药物进行改进、减少毒副作用，试验才有可能进一步的开展。

傅琤琤教授：CAR-T治疗是近几年兴起的热门研究，并且目前也已取得了一些突破性进展。FDA近两年批准了其在急性淋巴细胞白血病、难治复发的急性淋巴瘤患者和难治复发的高度恶性淋巴瘤上的应用指征，接下来有可能就是在多发性骨髓瘤治疗上的应用。

目前中国有120项登记在案的、关于CAR-T的研究，仅次于美国。其中，70%是关于急性淋巴细胞白血病的、25%是关于淋巴瘤的，还有不到10%是关于骨髓瘤的。多发性骨髓瘤的临床CAR-T研究在国内和美国都在如火如荼的开展，国内也有临床报道获得突破性成果。

骨髓瘤的CAR-T靶标有以下几种：经典型、新型以及新的靶标，同时二代、三代CAR-T研究也在开展。我们中心在今年的ASH会议上也将会报道CART治疗在骨髓瘤中的疗效。总体来说，CAR-T在骨髓瘤中的研究应该是非常令人关注、并且会很快取得突破。预期会有一些相应的适应症批获，这是我们努力的方向。

了解2017 ASH第一手信息，参加医生讨论群，添加小助手黛安娜微信，注明“ASH 2017”