非霍奇金淋巴瘤（NHL）是一类起源于B淋巴细胞的淋巴系统疾病，目前的一线标准治疗方案为免疫联合化疗，如利妥昔单抗联合CHOP方案（R-CHOP）或苯达莫司汀（BR）方案，但仍有40%左右患者不可避免地面临疾病进展与复发。多发性骨髓瘤（MM）的骨架药物来那度胺是第二代免疫调节剂，具有广泛的抗肿瘤机制，不仅能够增强Th1辅助细胞功能以及NK/T细胞的细胞毒活性，抑制AKT通路活性、促进抑癌蛋白p21介导的G1期细胞周期阻滞等，发挥直接抗肿瘤细胞增殖作用；而且可抑制调节T细胞（Treg细胞）功能、拮抗骨髓微环境的促血管生成作用。目前，国内外有关来那度胺单药以及联合化疗治疗多种亚型淋巴瘤的临床试验也正在开展。本文就来那度胺在淋巴瘤治疗中的应用进行综述。

DLBCL是成年人最常见的淋巴系统肿瘤，约占NHL的30%。按照Han's分型，可分为生发中心型（GCB）和非生发中心型（ABC型）。R-CHOP作为DLBCL一线治疗方案，5年总生存（OS）率和10年OS率分别为58.0%和43.5%，然而约40% DLBCL在R-CHOP治疗后复发或疾病进展（PD）。此外，在经典R-CHOP方案时代，ABC型-DLBCL预后要差于GCB型，对挽救方案如R-DHAP、R-ICE的反应亦不如GCB型。目前，复发和（或）难治（R/R）DLBCL尤其ABC型-DLBCL是治疗中的一大难点。已有多个临床试验比较了来那度胺在两种病理类型DLBCL中的治疗效果，但目前尚未得出统一结论。

最初，NHL-002和NHL-003尝试来那度胺单药治疗侵袭性R/R NHL，来那度胺计量为25 mg/d（后文如未特殊指出则均按第1天至第21天，28 d为1个周期），持续治疗1年或至PD。两个试验的设计及结果基本类似。总体上，来那度胺单药在侵袭性R/R NHL中的总有效率（ORR）约为35%，完全缓解（CR）率约为12%，中位缓解维持（DOR）时间为6~10个月，中位无进展生存（PFS）期约为4个月。其中，R/R DLBCL比其他病理类型侵袭性NHL的反应率更低（ORR为19%~28%，CR率为7%~12%）、预后更差（中位DOR时间为4~6个月，中位PFS时间为2~3个月）。Vose等对NHL-002和NHL-003研究进行回顾性分析，结果显示，无论前期是否已行自体外周血造血干细胞移植（ASCT），来那度胺都是挽救治疗手段之一，但其单药的疗效略显单薄。

2013年，Wang等报道了来那度胺联合利妥昔单抗（R2）方案在45例侵袭性R/R NHL（包括32例R/R DLBCL）中的效果，R2方案具体为：来那度胺20 mg/d，使用至PD；利妥昔单抗375 mg/m²，4次。结果显示，虽然ORR及生存与NHL-002、NHL-003相近，但R2联合的CR率（22%）明显提高，且来那度胺减量后，3~4级血液学不良反应发生率明显降低。可见，联合治疗不仅加深了缓解程度，还可以降低大剂量单药所致的不良反应发生率，提高治疗依从性。

老年DLBCL患者常常对高强度化疗耐受差、预后欠佳。Zinzani等的研究结果显示，R2方案（来那度胺20 mg/d；利妥昔单抗每周期第1、28天）作为诱导治疗+序贯来那度胺维持治疗（8个周期，计量同前）在这类患者中不仅耐受良好，还可维持较长的CR期，是温和有效的治疗手段之一。

Hernandez-Ilizaliturri等对来那度胺单药（用法同NHL-002研究）治疗40例R/R DLBCL（23例GCB型和17例ABC型）进行了回顾性分析，结果显示，ABC亚型与GCB亚型的ORR分别为52.9%和8.7%（P=0.006），中位PFS时间分别为6.2个月和1.7个月（P=0.004），但OS无明显差别。Czuczman等的研究也支持这一结论。

可见，来那度胺联合利妥昔单抗方案对于多线治疗后的R/R DLBCL患者来说，不失为一种可选方案。相比来那度胺单药，R2方案可以进一步加深患者的缓解深度，而来那度胺在不同亚型DLBCL中的疗效是否有所差别，则需要更多证据证明。

在初治DLBCL中，也有若干研究探索了来那度胺联合免疫化学治疗如R2-CHOP方案的疗效。总体上，R2-CHOP方案一线诱导治疗DLBCL的ORR达92%~98%，CR率达74%~86%，2年PFS率可达59%~80%。在R-CHOP方案基础上，联合来那度胺可以进一步使初治DLBCL患者的PFS获益。

也有研究发现，R2-CHOP在ABC型DLBCL中的效果要稍好于GCB型。有研究认为来那度胺在不同亚型中的疗效差别与其不同发病机制有关，ABC型存在NF-κB通路过度激活及IRF4高表达，而IRF4是BCR依赖的NF-κB信号通路中的重要分子，参与淋巴细胞活化及分泌免疫球蛋白，来那度胺通过抑制IRF4、下调NF-κB通路活化直接发挥抗肿瘤效应。

有研究探讨了650例DLBCL患者应用来那度胺作为一线维持治疗的效果。R-CHOP诱导治疗≥部分缓解（PR）可进入单药来那度胺或安慰剂维持治疗阶段（25 mg/d，持续2年）。中位随访39个月，来那度胺或安慰剂组的中位PFS时间未达到58.9个月（HR=0.708，P=0.01）；中位随访至52个月，两组中位OS均未达到。该项研究中，对于不同危险分层、不同诱导治疗反应的患者，来那度胺都可以延长其PFS。他们认为，诱导治疗主要发挥直接的肿瘤杀伤作用，而来那度胺作为维持治疗主要起免疫调节作用，帮助清除残存肿瘤细胞。他们还对不同细胞起源作了亚组分析，GCB亚型中，来那度胺组的中位PFS稍好于对照组（HR=0.491，P=0.04）；而ABC亚型中，两治疗组的中位PFS相近。两种亚型中，两组的OS均无明显差别。因此，与之前的研究结论并不相同，该研究认为两种亚型DLBCL均可从来那度胺治疗中获益。

2018年第3版美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐来那度胺作为初治DLBCL一线后维持治疗选择之一，同时推荐来那度胺±利妥昔单抗作为二线及后续挽救治疗选择之一。由于不同病理分型与来那度胺疗效的关系尚鲜见更多临床试验及理论数据支持，NCCN暂未推荐分型治疗。

MCL起源于淋巴结套区，以t（11；14）（q13；q32）易位为特征，同时伴随细胞周期蛋白（CCND1）的过表达。MCL在病理上呈惰性，但临床上常表现为侵袭性病程，患者通常面临疾病快速复发，长期预后较差。

Goy等进行的单臂MCL-001（EMERGE）研究主要针对硼替佐米后R/R的MCL患者（134例），来那度胺剂量为25 mg/d，直至PD或不能耐受。结果显示，ORR达28%（CR/CRu率为7.5%），中位DOR、PFS及OS时间分别为16.6个月、4.0个月和19.0个月。在此基础上，Trněný等开展的MCL-002（SPRINT）研究对比了来那度胺单药（用法同MCL-001研究）与研究者选择的单药（利妥昔单抗、氟达拉滨、吉西他滨、苯丁酸氮芥或阿糖胞苷中的一种）在不适合强化治疗或ASCT患者中的疗效差别。254例R/R MCL患者按照2∶1随机分配至来那度胺组（170例）或对照组（84例），ORR分别为40%和11%（P<0.001），CR/CRu率分别为5%和0（P=0.04）；中位随访15.9个月，中位PFS分别为8.7个月和5.2个月（HR=0.61，P=0.004），中位OS分别为27.9个月和21.2个月（HR=0.89，P=0.45）。延长中位随访时间至41.3个月结果显示，来那度胺组中位PFS仍优于对照组，两组的中位OS时间分别为27.8个月和21.2个月（P=0.34）。两项研究中来那度胺的安全性和耐受性评价以及患者的生存获益基本一致。可见，对于不适合强化治疗以及ASCT的R/R MCL患者来说，来那度胺单药要优于传统药物疗效。

Wang等进行了单臂Ⅰ、Ⅱ期R2用于R/R MCL的临床研究。Ⅰ期来那度胺最大耐受剂量（MTD）为20 mg/d，1例患者应用25 mg/d后因出现4级非中性粒细胞减少相关的感染导致死亡；Ⅱ期（44例）疗效评价与MCL-002（SPRINT）结果相近。值得指出的是，既往硼替佐米治疗后的14例患者中有5例也取得了PR以上疗效。可见，目前R2在MCL中的治疗效果不仅优于硼替佐米，对于硼替佐米耐药的R/R MCL也有一定疗效。

来那度胺在初治MCL患者中的研究也在开展。Ruan等的研究针对初治MCL患者（38例）。诱导阶段为来那度胺25 mg/d（第1个周期20 mg/d），共12个周期；利妥昔单抗第1个周期每周1次，之后每2个周期1次，共9次；维持阶段为来那度胺15 mg/d，利妥昔单抗每2个周期1次，最长用药36个月。结果显示，ORR达87%（其中CR率达61%）；中位随访时间为30个月，中位PFS和OS均未达到，2年PFS率和OS率分别为85%和97%。对36例患者进行疗效评价，有8例在治疗期间PD；除1例86岁的PD患者选择姑息治疗外，其余7例患者仍然对后续挽救治疗敏感。最新随访结果显示，中位随访58个月，11例患者（36%）累积复发，22例（61%）仍处于缓解状态（其中缓解超过5年的患者占36%）。所有患者的中位PFS和中位DOR仍未达到，4年PFS和OS率分别为69.7%和82.6%。总体而言，R2与联合化疗方案（如R-CHOP、R-CHOP+干扰素α维持治疗、R-CHOP+硼替佐米、BR等）的生存获益相当，但R2耐受性更好，尤其适合那些不适合大剂量化疗及ASCT的患者。目前，来那度胺最佳的维持治疗时间及给药方案（单药或联合利妥昔单抗）还有待进一步研究。

目前，2018年第3版NCCN指南推荐，来那度胺+利妥昔单抗（R2）为初始、不适合高强度化疗患者的治疗选择之一；2018年第3版NCCN指南、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南以及套细胞淋巴瘤诊断与治疗中国专家共识推荐来那度胺±利妥昔单抗用于R/R MCL的二线及后续治疗。

常见iNHL有滤泡淋巴瘤（FL，病理分级1~3A级）、边缘区淋巴瘤（MZL）等。FLG 1~3A级常呈惰性临床病程，而FLG3B在组织学上与DLBCL相似，临床进展迅速。

Leonard等进行的CALGB 50401（Alliance）研究是一项Ⅱ期随机临床试验，旨在对比利妥昔单抗、来那度胺（L组，15~25 mg/d，每周期5 mg递增）及来那度胺+利妥昔单抗[R2组，利妥昔单抗每周1次×4次（第1个周期），来那度胺用法同单药时用法]3种方案在91例利妥昔单抗后R/R FL患者（利妥昔单抗组因疗效差停止入组，L组45例，R2组46例）中的疗效。L组与R2组的ORR分别为53%（CR率20%）和76%（CR率76%）（P=0.029）。中位随访2.5年，两组的中位PFS分别为1.1年和2.0年（P=0.002）。与L组相比，R2组的治疗完成度更高，两组的3~4级不良反应发生率相近。因此对于FL，R2方案疗效要优于L方案。

Tuscano等共纳入30例iNHL患者（22例FL，3例MZL，3例SLL/CLL，1例LPL，1例HL（由SLL转化而来），27例可疗效评价。诱导治疗共2个周期：来那度胺25 mg/d；利妥昔单抗第15天（第1个周期）或每周1次×4次（第2个周期）；维持治疗为来那度胺单药（原计量）直至PD或不能耐受。如果患者在诱导结束时未达CR，可选择追加4次利妥昔单抗。所有患者ORR达74%（CR率44%）。中位起效时间为1.8个月，多数患者在维持治疗阶段（约10个周期）获得最佳疗效。亚组分析显示，R2在老年患者、FL以及基线时利妥昔单抗难治患者中也取得了持久而良好的治疗反应。5例患者在诱导治疗结束后追加了4次利妥昔单抗：2例由PR变为CR，3例由SD变为PR。可见，来那度胺或可部分逆转NHL对利妥昔单抗的耐药。Chong等的研究也认为，来那度胺对既往利妥昔单抗难治、耐药以及治疗后复发的iNHL和MCL仍然有效，可部分逆转其耐药。二者联合协同起效的可能原因之一是来那度胺可以通过逆转肿瘤相关的免疫抑制作用，促进利妥昔单抗的ADCC效应。

Fowler等和Martin等（CALGB 50803，即Alliance研究）则分别探讨了R2方案在初治晚期iNHL中的疗效。Fowler等的研究共纳入110例iNHL（包括50例FL，30例MZL，30例SLL），来那度胺用法20 mg/d（FL和MCL）或10~20 mg/d（SLL，每周期5 mg递增）；利妥昔单抗为每周期第1天。6个周期R2≥PR者继续完成10个周期来那度胺维持治疗（计量同前）。ORR为90%，CR率为63%；中位随访40.6个月，3年PFS率和OS率分别为75.3%和96.1%。总体上，FL患者的治疗反应及生存最佳，SLL居中，MZL略差。Martin等共纳入66例初治FLG1-3A患者（FLIPI 0~2分），治疗方案为来那度胺20~25 mg/d；利妥昔单抗为每周1次（第1个周期）或每周期第1天（第4、6、8、10个周期），51例患者完成了12个周期来那度胺治疗。结果显示，ORR为95%（CR率72%）；中位随访5年，5年PFS率和OS率为70%和100%。危险因素分析显示，FLIPI评分、病理分级、是否合并大肿块以及FcgR2A/FcgR3A多态性等均与CR或PFS无关，而有研究认为FcgR2A/FcgR3A多态性与FL对利妥昔单抗的治疗反应有关。虽然与传统化疗疗效相近，但是R2方案的耐受性更好，不同FLIPI评分患者均可从中获益，适用范围更广。

目前，2018年第3版NCCN指南推荐来那度胺+利妥昔单抗作为FL（1~3A级）和MZL的一线治疗方案，推荐来那度胺±利妥昔单抗用于FL（1~3A级）和MZL的二线及后续治疗。

来那度胺作为二代免疫调节剂，在多种NHL的一线及二线治疗中都有良好的效果。尤其对于老年患者、无法耐受高强度化疗、ABC型DLBCL、硼替佐米耐药的MCL以及利妥昔单抗耐药的iNHL等，来那度胺是安全有效的选择之一。来那度胺+利妥昔单抗可以进一步加深患者的治疗反应、减少来那度胺剂量相关的不良反应发生。来那度胺常见的不良反应主要为中性粒细胞减少、血小板减少、贫血等血液学不良反应，一般均较易控制。来那度胺免疫调控机制多样，口服给药方便，其安全性和有效性在多项临床试验中得到证实。在目前肿瘤免疫治疗及靶向治疗发展迅速的背景下，可以尝试与更多新药组合，进一步扩展其应用范围。

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