抗肿瘤治疗已经从同质化的细胞毒性药物治疗发展为选择性的靶向和免疫治疗，且这些新型抗肿瘤模式显著改善了部分恶性肿瘤患者的临床获益。肿瘤的复发性和异质性提示抗肿瘤治疗的“精准医学”模式需要对每个患者进行个体化治疗。目前，精准肿瘤学的临床研究多是基于分子匹配下的既定单药治疗，一些临床试验的匹配率非常低，通常只有5%～10%，且患者的客观反应率较低。低匹配率可能是因为研究筛选时采用的基因Panel较小，限制性的分子匹配模式、药物可及性差或一些晚期患者在未接受治疗前出现疾病进展。基于此，研究假设采用个体化的联合治疗可以改善难治性肿瘤患者的临床获益。

I-PREDICT研究（Investigation of Profile-Related Evidence Determining Individualized Cancer Therapy，I-PREDICT）是一项在两个中心（加州大学圣地亚哥分校摩尔斯癌症中心和南达科他州Sioux Falls苏福尔斯大学Avera癌症研究所）开展的前瞻性导航试验，旨在评估根据晚期恶性肿瘤患者分子谱，及时推荐个体化联合治疗的可行性。研究分为3组，第一组为未经治疗的不可切除的恶性肿瘤，第二组为未经治疗的转移性恶性肿瘤，第三组为经治的不可切除的/转移的恶性肿瘤，此次文章仅报道第三组的研究结果。对所有符合条件且签署知情同意的患者均进行二代测序（采用Foundation Medicine的FoundationOne检测），此外，还尽可能的进行PD-L1的免疫组化检测、分析MSI、TMB，并进行ctDNA NGS（FoundationACT）检测。由肿瘤学家、药理学家、癌症生物学家、遗传学家、外科医生、放射科医生、病理学家和生物信息学专家组成的MTB（分子肿瘤专家团队）基于上述基因检测信息，为患者匹配个性化的联合治疗，同时也会考虑药物之间可能的叠加毒性。最终的治疗决策由主管医生根据MTB讨论意见、药物毒性、超适应证用药的保险覆盖范围和目前可及的临床试验综合考量决定，这也反映了美国目前的实际临床实践情况。

共149例经治、难治性晚期肿瘤患者参加了I-PREDICT研究，其中83例（56%）患者可进行分析，这些患者既往接受过多线的治疗，中位数为2。最常见的肿瘤类型包括胃肠道肿瘤、妇科肿瘤、乳腺癌和中枢神经系统肿瘤，每个肿瘤的中位基因突变数为5个。

83例接受治疗的患者中，73例（88%）患者根据分子突变谱接受了个体化的、≥1个分子指导下的匹配治疗；在这些患者中，没有患者的分子谱是完全相同的，因此，大多数患者的治疗方案并不完全一样。73例患者中67例（91.8%）患者接受了分子靶向治疗，14例（19.1%）患者根据PD-L1 IHC阳性、高/中等TMB、MSI-H、CD274（PD-L1）扩增或携带≥8个基因变异（PD-L1表达状态、TMB和MSI状态未知），接受免疫检查点抑制剂（单药或联合其他药物）治疗；4例（5.5%）患者基于激素受体阳性表达接受激素治疗联合靶向治疗；仅2例患者因为仅携带一个基因变异匹配接受了单一靶向治疗。

研究通过“匹配分数”系统对所有患者进行分层（“匹配分数”系统：与后续用药相匹配的分子变异总数，除以基因异常总数），将匹配分数＞50％的患者定义为高匹配患者（N=28），匹配分数≤50％者定义为低匹配患者（N=55），未匹配靶向治疗的患者定义为匹配分数=0％（N=10）。高匹配患者接受的治疗方案中，药物种类中位数为2种（范围1～5种）；低匹配患者接受的治疗方案中药物种类中位数也是2种（范围1～4种）。

图1.（a）接受至少一种匹配药物治疗的73例患者在特定靶点或通路中可干预变异百分比；（b）28例匹配分数为＞50%的患者在特定靶点或通路中可干预变异百分比

所有患者随访直至疾病进展或治疗不可耐受或死亡。中位随访时间为10.8个月。总体而言，可评估疗效的患者中，30%取得了疾病控制：包括疾病稳定≥6个月（N=4）、完全缓解（N=1）、部分缓解（N=16）。根据患者的匹配分数进行分层显示，高匹配分数是更高疾病控制率（DCR）的独立预测指标 (高vs低匹配分数患者的DCR分别位50%vs22.4%，P=0.028)，在多因素分析中，匹配分数＞50%是高DCR的唯一独立预测指标（OR为3.6；95%CI：1.1～11.8；P=0.033）。研究还发现高匹配分数是无进展生存PFS(中位PFS为6.5个月vs3.1个月，P=0.001)和总生存期OS(中位OS为10.2个月vs8.5个月，P=0.046)获益的独立预测指标。在多因素Cox回归模型中，调整了患者年龄、性别、匹配分数、联合治疗和治疗线数，高匹配分数仍然与PFS（低vs高匹配分数患者，HR=0.34，95% CI 0.19～0.62, P=0.0004）和OS（HR=0.42，95% CI 0.18～0.95, P=0.038）的获益相关。

图2. 不同匹配分数患者的结局指标的对比

图3. 不同匹配分数患者的PFS和OS对比

通常，随着治疗线数增加，PFS在后线会变短。因此，使用患者自身做对照，我们将研究中的PFS（PFS2）与前线未匹配治疗的PFS（PFS1）做对比。在目前的研究中，基于单变量（P=0.026）和多变量的分析（P=0.015），高匹配分数是唯一显著影响PFS比率≥1.3的参数。如果匹配分数>50％，则PFS比率≥1.3的患者占比可以达到75％，如果匹配分数≤50％，则占比为36.6％（P=0.026）。这些发现表明，当大多数分子改变可以被匹配上药物，在后线治疗中PFS可以延长30％或更长。

研究中患者的匹配率高达49%（79/149），远超过其他已知的精准治疗研究。这一较高的匹配率是基于以下几点关键因素：1）研究使用癌症相关的大Panel高通量平行测序对患者进行分子检测，同时尽可能的进行TMB、MSI状态、PD-L1表达和ctDNA检测，一次性获得肿瘤患者的分子全景信息；2）在获得患者分子信息后及时的进行MTB讨论，包括通过电子会议，立即给出对患者的治疗建议；3）研究通过药物获取专员和临床试验协调员确保快速获取MTB推荐的药物。此外，值得注意的是，研究并没有纳入目前在分子靶向和免疫治疗领域取得较多进展的瘤种，如研究中未纳入黑色素瘤患者，仅入组3例（3.6%）肺癌患者，这就提示这一治疗模式在既往较少匹配靶向治疗的患者中是可行且有效的。

当然，我们也注意到仅49%的患者接受了≥1个分子匹配治疗，这就意味着很多的患者仍然没有机会接受这一治疗，大多数是因为疾病进展。因此，个体化的精准治疗模式应该尽可能在疾病早期使用。总体而言，这一研究结果强调对于不可治愈的肿瘤患者，不应该仅考虑单药治疗，进行个体化的联合治疗模式是安全可行的。后续需要对这一研究的入组患者进行进一步的随访，同时纳入更多患者以进一步确认这一研究结果。

               

王海涛

教授、医学博士、博士生导师、主任医师

天津医科大学第二医院肿瘤科主任、放疗科主任
美国临床肿瘤学会会员
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会委员
中国民族医药学会精准医学分会副会长
天津市医师协会临床精医疗专业委员会副主任委员
天津市中西医结合学会循证医学专业委员会副主任委员
中华医学会天津分会肿瘤学会委员
天津市抗癌协会泌尿肿瘤及老年肿瘤专业委员会委员
天津市中西医结合学会肿瘤专业及围术期专业委员会委员