邱录贵

主任医师，教授，博士生导师

中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）淋巴肿瘤中心主任
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会主任委员
天津市脐带血造血干细胞库主任
国际骨髓瘤工作组专家委员会成员
中国临床肿瘤学会淋巴瘤研究联盟副主席
整合医师协会血液专业委员会副主任委员
中国医药教育协会血液学专业委员会副主任委员
天津市抗癌协会血液肿瘤专业委员会主任委员
中国医药生物技术协会精准医疗分会常委
《Blood Advances》及《中华血液学杂志》等6种核心期刊编委/常务编委

时间：2018年12月1日 1:00 PM

讲者：Christian Buske

地点：Pacific Ballroom 20 (Marriott Marquis San Diego Marina)

先前的PCYC-1118E单臂多中心研究已证明，伊布替尼单药治疗在经治WM中具有高度活性，并在美国和欧洲被批准用于治疗WM，在中国也于近日被批准用于WM患者的治疗。在III期iNNOVATE研究中，相比利妥昔单抗单药治疗初治及复发难治WM，伊布替尼联合利妥昔单抗显著延长了患者PFS，显著提高响应率。在此，研究人员提供了iNNOVATE研究中的随机部分（中位随访30.4个月）和亚组研究（中位随访38.7个月）的随访数据。在随机部分中，患者需要对先前利妥昔单抗为基础的方案响应（≥MR），患者被随机分配至每日420mg 伊布替尼+利妥昔单抗组（A组；IR）或安慰剂+利妥昔单抗组（B组；R）。在亚组研究中（伊布替尼单药治疗组），对于含利妥昔方案治疗未能达到≥MR或12个月内复发的患者，给予每日420 mg 伊布替尼单药治疗，直至PD或不可接受的毒性。

共计150例患者被随机分配至IR组和R组：中位年龄为69岁，38％的患者具有高IPSSWM，45％为初治患者（表1）。IR组主要反应率（≥PR）为77％，R组主要反应率（≥PR）为33％（P <0.0001）; IR组ORR（≥MR）为95％，R组ORR（≥MR）为48％（P <0.0001）。通过持续的IR治疗，27％的患者获得VGPR，而R组患者仅3％的患者获得VGPR。IR治疗的主要反应保持稳定，MYD88L265P / CXCR4WT，MYD88L265P / CXCR4WHIM和MYD88WT / CXCR4WT的主要反应时间分别为1.8，2.9和5.7个月。IR组的中位PFS未达到（NR），R组的中位PFS为20.3个月；IR组的30个月PFS率为79％，R组的30个月PFS率为41％。更重要的是，在接受IR的患者中，不同基因型之间的30个月PFS未显示任何差异。

在伊布替尼单药治疗组中，31例患者接受了伊布替尼单药治疗：中位年龄为67岁，71％患者的先前治疗线≥3种，90％的患者先前接受过环磷酰胺治疗，所有患者均为利妥昔单抗难治型，42％的患者具有高IPSSWM（表1）。结果显示，主要反应率为77％，ORR率为90％，中位PFS为未达到（95％CI：27.6-NR），36个月PFS率为61％，36个月OS率是84％。71％的患者血红蛋白水平有所改善，中位治疗时间为37.0个月，52％的患者目前仍在接受治疗。未报告严重出血或房颤事件。

表1. IR组，R组及伊布替尼单药治疗组患者的基线数据

无论基因型因素如何，伊布替尼+利妥昔单抗联合方案在治疗初治和复发难治WM患者中均表现出显著的优势。同时，对于利妥昔单抗难治患者而言，伊布替尼单药治疗仍然具有高度活性，并且随着时间的推移反应更加改善。因此，无论是单药治疗还是与利妥昔单抗组合治疗，伊布替尼对于初治和复发难治WM均具有高度的有效性和可控的安全性。

时间：2018年12月1日  6:15 PM-8:15 PM

讲者：Gilad Itchaki

地点：Hall GH (San Diego Convention Center)

Bing-Neel综合征（BNS）是一种罕见的WM并发症，患者的恶性淋巴浆细胞浸润到中枢神经系统（CNS）进而引起神经功能受损。目前，BNS患者的治疗选择仅限于CNS穿透剂。由于伊布替尼可通过血脑屏障进入中枢神经系统，预计伊布替尼能够用于治疗BNS，但其在BNS中的有效性仍缺乏证据支持。为此，研究人员进行了一项多中心回顾性研究，评估了伊布替尼对BNS患者的有效性。伊布替尼口服给药剂量为420-560mg，每日一次，直至疾病进展或无法接受的毒性。

24例BNS患者的中位年龄为65岁（范围38-80），从WM到BNS诊断的中位时间为4年，伊布替尼之前的BNS患者的中位治疗线为1（范围0-5）：先前的BNS疗法包括鞘内化疗、高剂量甲氨蝶呤、苯达莫司汀和放射疗法。在7例患者（29％）中，伊布替尼是BNS的第一线治疗。伊布替尼开始前的中位血清IgM为1,294mg / dl（范围125-5,938mg / dl），中位血红蛋白水平为11.9g / dl（7.7-15.2g / dl）。10例患者（42％）接受每日一次560mg 伊布替尼治疗，14例患者（58％）接受每日一次420mg 伊布替尼治疗。在最佳反应中，中位血清IgM和血红蛋白水平分别降至340mg / dl（82-3,330mg / dl）和14.6g / dl（范围9.2-16.0g / dl）。2例（8％）患者获得完全反应，14例（58％）患者获得部分反应，3例（13％）患者获得临床改善。中位无事件生存（EFS）未达到，1年和2年的EFS率分别为71％（95％CI 46-86％）和52％（23-75％）。中位随访时间为13个月（95％CI 8-21个月），5例患者停用伊布替尼（3例因BNS进展，1例因3级肌肉痉挛，1例因心律失常），3例患者死亡（2例源自感染，1例源自BNS进展）。

对于BNS患者，伊布替尼是一种安全有效的治疗选择。

时间：2018年12月2日 5:00 PM

讲者：Loretta J. Nastoupil

地点：Hall AB (San Diego Convention Center)

惰性非霍奇金淋巴瘤（iNHL）的许多患者在疾病过程中一般接受过多种治疗，临床上需要合理地选择具有协同作用机制的药物组合方案，以改善治疗结果及降低治疗毒性。已有II期和III期研究表明，利妥昔单抗和来那度胺对初治iNHL患者具有协同功效。那么，在利妥昔单抗/来那度胺联合方案中引入BTK抑制剂伊布替尼能否产生更佳的治疗效果？在这项II期研究中，研究人员评估了伊布替尼/利妥昔单抗/来那度胺三联方案治疗初治滤泡性淋巴瘤（FL）和边缘区淋巴瘤（MZL）的有效性和安全性。FL或MZL的成人患者在初始周期（28天）接受来那度胺15mg /天（1-21天），伊布替尼560mg /天，每周4剂利妥昔单抗（375mg / m²）。对于第2-12周期，患者在第1-21天接受来那度胺20mg /天，伊布替尼560mg /天，并且在每个周期的第1天接受利妥昔单抗（375mg / m²）。

共计48例患者入组，FL（n = 38）和MZL（n = 10）。中位年龄为60岁（范围37-81），67％为男性（n = 32），3例（6％）患有II期疾病，12例（25％）患有III期疾病，其余为IV期疾病（69％）。中位随访时间为19个月，2年PFS率为76％（95％CI：60-96％）。在FL患者中，ORR率为97％，CR率为78％；在MZL患者中，ORR率为80％，CR率为60％。

截至目前，未发现任何死亡事件。7例（15％）受试者因不良反应事件（AEs）停止治疗（3例因复发性3级皮疹，2例因肺炎，1例因肺炎，1例因室性心律失常）。最常见的≥3级AEs是皮疹（46％）、中性粒细胞减少（15％）和腹泻（13％）。最常见的2级AEs包括疲劳（23％）、腹泻（15％）、肌痛（17％）、皮疹和水肿（每10％）。1例患者出现房颤（2级），1例出现上消化道出血（3级），然而这两例患者均成功恢复治疗且无需减少剂量。

伊布替尼/利妥昔单抗/来那度胺三联方案治疗初治的FL和MZL安全有效，且来那度胺剂量的改变未显著影响3级或更高级别皮疹的发生率。

伊布替尼（Ibrutinib，IBR）作为第一个口服BTK抑制剂，近年来在B细胞淋巴瘤中表现出了卓越疗效。本次ASH会议两项研究（摘要6和LBA-4）确定了IBR在CLL中的一线治疗地位。本次ASH会议的多项研究显示IBR在其它B细胞淋巴瘤中亦表现出高抗肿瘤活性。

在iNNOVATE研究中，IR方案显著优于R单药，IBR单药治疗R耐药患者也显示出良好疗效，进一步展示IBR在WM中的高效性。然而，iNNOVATE研究在研究设计上存在一定缺陷，选择相对较弱的R单药作为对比，容易得出阳性结论。IR方案是否优于其它药物与R联合需要更多证据。有意思的是，本研究中IR方案对不伴有MYD88或CXCR4突变的WM患者有效且有效率与MYD88突变患者类似。早期研究表明，IBR单药治疗MYD88野生型患者，其有效率显著低于伴有MYD88 L265P突变患者(ORR 100% vs 60%)，联合R后增强了IBR对MYD88野生型患者疗效，其具体机制值得进一步探讨。

WM中枢侵犯所致的Bing-Neel综合症（BNS）少见难治，IBR可透过血脑屏障，个案报道显示IBR可有效治疗BNS，本次ASH会议Castillo教授团队报道24例BNS患者接受IBR治疗，CR率8%，PR率58%，2年无事件生存率（PFS）52%，疗效令人鼓舞。这与IBR可有效治疗伴有MYD88 L265P突变的中枢侵犯弥漫大B细胞淋巴瘤结论一致。

前期报道显示IBR单药治疗复发难治滤泡淋巴瘤（FL）效果不佳，总有效率仅37.5％。本次ASH会议中，Loretta等应用IBR联合R2方案（利妥昔单抗＋雷力度胺）治疗初治FL和边缘区淋巴瘤（MZL），38例FL患者ORR率高达97%，CR率高达78%，MZL的ORR率高达80%，CR率达60%，疗效令人鼓舞，特别是高CR率可能转化为无进展生存获益。IBR联合R2耐受性良好。