夏庆欣教授

河南省肿瘤医院病理科 副主任 主任医师

河南省肿瘤医院病理科 副主任   主任医师
河南省抗癌协会肿瘤病理委员会副主任委员
中华医学会病理学分会淋巴瘤学组委员
中国抗癌协会肿瘤病理学分会全国委员
中国医师协会病理科分会委员
《美国外科病理学杂志》中文版青年编委

夏庆欣教授：微卫星不稳定性（MSI）和DNA错配修复（MMR）已成为免疫检测点抑制剂治疗的良好生物标志物。MMR是DNA的错配修复系统，具有错配修复功能，当MMR受到损伤后DNA修复能力缺失表现为dMMR（deficient Mismatch Repair）,导致某个基因片段出现缺失或突变并随着基因复制而遗传到子代，导致微卫星不稳定（MSI）的发生。在子代的复制过程中，突变碱基对片段不断延长，重复的序列越多，微卫星的不稳定性越高，表现为高度不稳定（MSI-H）。

夏庆欣教授：目前，获批的MSI检测方法有两种：一种是蛋白检测即MMR的检测，包括MLH1，PMS2，MSH2 和MSH6这4个蛋白的检测。如果这4个蛋白均未缺失则MMR表达正常即pMMR，代表DNA修复能力没有受到损伤；如果有1个或以上的蛋白缺失就提示MMR功能受到损伤即dMMR，而dMMR表现为微卫星高度不稳定（MSI-H）。第二种方法是运用PCR技术检测5个微卫星位点（BAT25, BAT26, D2S123, D5S346, D17S250）的突变情况，如果有2个或以上位点检测到突变，称为微卫星高度不稳定（MSI-H）；如有1个位点检测到突变，称为微卫星低度不稳定（MSI-L）；5个位点均未检测到突变，称为微卫星稳定（MSS）。

夏庆欣教授：如上所述，MSI由于重复序列的插入或缺失导致微卫星长度改变，在子代复制过程中相当于在机体内形成了一个新的抗原。而TMB是指肿瘤突变负荷，一般以每1Mb(1兆碱基)的突变数量来表示，反应了肿瘤突变的情况，因此高TMB其实也代表了新抗原的产生。

这两者有何相关性？新英格兰杂志、JCO（Journal of Oncology）等知名杂志有不少相关文献介绍了TMB与MSI的关系。研究发现，MSI-H的患者中很多都存在高TMB。

夏庆欣教授：免疫检查点抑制剂的治疗中应用最多的是PD-L1的检测，包括非小细胞肺癌Keynote 024和Keynote 189的临床研究。而PD-L1检测最常用的方法是利用免疫组化检测其蛋白水平的表达。目前TMB的检测研究主要为回顾性研究，是否对治疗策略具有指导意义，目前仍在数据积累的阶段。而在多个临床研究中PD-L1在疗效预测方面已经得到很好的数据，而且免疫组化的方法成熟且易掌握，蛋白的表达又相对稳定，因此计算比较稳定。目前TMB检测的主要问题在于，要进行二代测序的全外显子检测，费用较高，周期较长，同时还需要生物信息学人才去发现与分析这些突变位点，因此在实际工作中的可行性会受到限制。

总体来说，现阶段对于免疫检查点抑制剂的治疗仍推荐检测PD-L1的蛋白表达。