纪春岩

主任医师、博士生导师

山东大学齐鲁医院副院长、杰出学术带头人、山东大学教学名师、二级岗教授、博士生导师、泰山学者特聘专家
国家卫生计生突出贡献中青年专家
享受国务院政府特殊津贴
山东省卫生系统杰出学科带头人
中华医学会血液学分会委员
山东省医学会血液学分会主任委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常务委员
山东省抗癌协会血液肿瘤分会候任主任委员
《中华血液学杂志》编委

纪春岩教授：急性髓系白血病（AML）是成人急性白血病中最常见的类型，是一类以造血干细胞分化受损、克隆性增殖、原始粒细胞大量聚积的一组异质性疾病。近年来，随着基因检测、靶向药物的研发，AML的精确诊断和靶向治疗都取得了突破性的进展。

在AML的精确诊断方面，以二代测序技术为代表的生物学标志研究，不仅确立了常见的20多种AML突变，还发现了多个比较低频的突变，这些疾病发生及预后相关的分子异常的不断发现加深了我们对AML的认识。一方面，分子生物学改变对急性白血病分型进行了新定义，把更多分子改变应用在分型上，譬如把NPM1和CEBPA双突变分型定义为正式分型，而且将分子改变依据列在形态学改变和多系病态造血之前，对疾病进行精准诊断。另一方面，细胞遗传学改变和分子生物学改变为AML的预后分组提供了依据，并作为诊断后治疗的指南。正常核型AML患者出现DNMT3A基因突变可使患者的生存率降低，存在IDH1、IDH2、TET2基因突变的患者整体预后差。

关于AML的治疗，我国目前既有传统的联合化疗、干细胞移植治疗，又有新兴的靶向治疗、免疫治疗等。联合化疗一直是AML传统的治疗手段，可分为诱导治疗和缓解后巩固治疗。近年来，增加诱导治疗的强度或诱导治疗中引入新的药物（高三尖酯碱、克拉屈滨）可进一步改善AML 患者的完全缓解率。异基因造血干细胞移植理论上是目前治愈AML的唯一手段，单倍体移植的广泛应用使移植的成功率大幅提高。

现有多种靶向治疗药物已被FDA批准用于治疗血液肿瘤，例如靶向FLT3抑制剂、IDH抑制剂、CD33靶向药物等均在临床试验中及临床应用中取得良好效果。2017年FDA连续批准了4种AML治疗的药物，其中3个是靶向药物：Midostaurin（米哚妥林）作为一种口服小分子多靶点抑制剂，FDA批准其与标准DA诱导和阿糖胞苷巩固联合用于治疗新确诊的伴FLT3突变AML成人患者；IDH2抑制剂enasidenib（恩西地平）被批准用于治疗携带IDH2基因突变的成人复发或难治性AML；CD33单抗gemtuzumab（吉妥珠单抗）被批准用于新诊断的CD33阳性AML的成人患者和用于复发性/难治性CD33阳性AML的成人或2岁以上的儿童患者，可与柔红霉素和阿糖胞苷联合用于新诊断的AML成人患者，或作为某些成人和儿童患者的独立治疗。相信这些新型靶向治疗药物的应用会改变目前国内AML的诊疗现状，改善AML患者的疾病缓解率及生存预后。

免疫治疗作为肿瘤领域新的治疗方向，在AML治疗上也取得了一些进展。在中国医学科学院血液学研究所王建祥教授领导下，已开始尝试采用CAR-T细胞治疗急性髓系白血病的研究，治疗前景值得期待。今年ASH会议上报道的CD123双功能抗体单药治疗复发难治患者的疗效为40%，或许会成为改变AML治疗现状的有效措施。

目前AML的精确诊断与靶向治疗获得了一些进展性成果，相信未来AML疗效及患者生存将会发生根本性改变。

纪春岩教授：急性髓性白血病（AML）是一组高度异质性造血系统恶性疾患，其临床表现、预后分层复杂多样，对治疗的反应也不尽相同。化疗、靶向药物和造血干细胞移植目前仍是该病治疗的主要手段，为进一步改善AML患者疗效，治疗前需进行充分的预后分层，诱导治疗后、巩固治疗和随访期间应进行规范的动态微小残留病（MRD）分析。除了常规的预后分层因素外，近年来基因组测序技术在AML中的广泛应用为危险度分层和MRD监测提供了更为丰富有效的分子标志，将对AML的精准治疗产生深远影响。

2016年WHO在采用临床特征、形态学、免疫学、细胞遗传学和分子生物学结合的基础上，综合了AML最新的基础与临床研究进展，纳入了针对发病机制及具有预后价值的相关分子，将该病分为AML伴重现性遗传学异常、AML伴骨髓增生异常相关改变、治疗相关髓系肿瘤和AML非特定类型（AML，NOS）。

2016 WHO急性髓性白血病新分型将“APL伴t（15；17）（q22；q12）；PML-RARA”改为“APL伴PML-RARA”，强调了针对PML-RARA融合基因给予靶向治疗的重要性。另有2个新的分型，其一是AML伴BCR-ABL1，这类患者通常脾不大（<25%），骨髓中嗜碱性粒细胞比例为0，有可能从酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的治疗中受益；另一个是“AML伴RUNX1突变”，携带有RUNX1突变的AML患者对化疗耐药，预后较差，有必要对伴RUNX1突变的患者实施个体化治疗的探讨。研究显示只有CEBPA双突变有利于AML的总生存（OS）和无复发生存（DFS），因此，新分型中修订为“AML伴CEBPA双等位基因突变” ，相应患者按照遗传学预后良好组进行治疗。

由此可见，2016 WHO急性髓性白血病新分型，不仅凸显了遗传学的诊断地位，而且有利于实现AML的个体化治疗，为寻找新的靶向治疗途径提供了依据。

纪春岩教授：随着二代基因测序、单核苷酸多态性分析与生物信息学等生物医学技术的发展和应用，当前的AML治疗正逐渐从对“症”向对“基因”治疗转变，AML患者的治疗已从既往联合化疗、移植治疗，步入了“精准医疗”的发展阶段。如何基于这些基因突变实现AML病患的个体化治疗，需要依据AML患者年龄、体能状态、细胞遗传学及分子生物学特征等进行危险度分层及预后分组。

对大量初诊AML患者进行全基因组测序发现，几乎所有AML患者具有至少1个驱动基因突变，大部分患者具有大于2个获得性基因突变，该突变具有单克隆特性。这些突变可以引起DNMT3A, TET2和IDH1/2等基因甲基化异常，CEBPA, RUNX1和WT1等基因转录调控异常，其中粘连蛋白复合体SMC1, SMC3, STAG2和RAD21等基因突变在AML中为首次报道。

AML基因组学分析将基因组的不稳定性大体分为３种类型：(1)AML伴有稳定的基因重排或融合基因; (2)AML伴有染色体的异倍体；(3)正常核型AML（NK-AML）以基因突变为主。值得一提的是，其中NK-AML与老年AML的进一步分层对于预后及指导治疗具有重要的临床价值。NK-AML分为３个明确的没有交叉突变的群体：(1)NPM1突变; (2)CEBPA双突变; (3)染色质剪接体组。基因组学分析显示，提示不良预后的染色质剪接体组、染色体的异倍体以及TP53突变在老年白血病中发生率均较高。

随着对AML基因组学的研究，一大批针对治疗靶点FLT3、IDH1/2、NRAS、KRAS、PTPN11、EZH2、剪接体突变等的靶向药物被批准或正在进行临床试验。2017年美国FDA批准了多个AML新型靶向药物FLT3 ITD抑制剂midostaurin，IDH2抑制剂enasidenib，BCL2抑制剂Venetoclax，抗CD33单抗gemtuzumab ozogamicin，新型脂质体包裹的柔红霉素+阿糖胞苷CPX-351（Vyxeos）。另外，新型去甲基化药物Guadecitabine (SGI-110)用于复发/难治AML的三期临床试验正在进行，靶向AML造血龛的表观遗传学调控药物BET抑制剂，LSD1抑制剂和DOT1L抑制剂也都是非常具有前景的AML靶向药物。

随着AML的进一步细化分层，以及新型靶向药物的不断涌现，AML的个体化治疗有望实现。

纪春岩教授：AML的耐药机制非常错综复杂，目前尚未完全阐明，个人认为大体可分为两大类，一类是经典的耐药机制，包括跨膜转运蛋白的异常、信号传导通路的激活、细胞周期及凋亡相关分子异常表达等；另一类是新近发现的耐药机制，包括：

（1）表观遗传学改变，如DNA甲基化异常、miRNA分子表达紊乱导致抑癌基因的失活、原癌基因的激活，从而参与AML耐药；去甲基化药物阿扎胞苷和地西他滨已被证实能改善难治复发AML患者的预后，目前已广泛应用于临床。

（2）骨髓微环境的保护作用。骨髓微环境中基质细胞、脂肪细胞能分泌细胞因子（如IL-6、SDF-1/CXCR-4、FGF、VEGF等）或与AML细胞直接接触，促进AML细胞存活、减弱化疗药物诱导的细胞凋亡，从而保护AML细胞免受化疗药物的杀伤。因此，骨髓微环境为AML细胞提供了生存信号和避难场所，阻断骨髓微环境与AML细胞的相互作用可以克服环境介导的AML耐药。

（3）细胞代谢异常。研究显示，AML耐药与细胞的糖酵解活性增高，线粒体功能缺失有关，这可能与耐药AML细胞高表达HIF-a、HK-Ⅱ、GLTU1、LDH和CD147有关。抑制糖酵解可增强耐药AML细胞对ADM的敏感性，其增敏途径主要依赖于非凋亡的细胞死亡途径。

（4）细胞自我保护机制，如自噬。自噬是一个吞噬自身细胞质蛋白或细胞器并使其包被进入囊泡，后与溶酶体融合成自噬溶酶体，降解其所包裹的内容物的过程，为细胞代谢需要和细胞器更新的过程。然而，该过程亦可以将药物包裹进自噬体，通过降解或者转运出细胞使细胞内药物浓度下降，从而使细胞逃避被药物杀伤的命运。

（5）免疫机制紊乱，如多数AML细胞表达程序性死亡受体（PD-L1），与T细胞和NK细胞表达的PD-1结合后，对T细胞活化产生抑制性信号，下调SHP-2磷酸酶信号发生免疫逃逸。AML患者血清含有较高水平的外泌体，并可通过膜相关转化生长因子-β1（TGF-β1）降低NK细胞杀伤白血病的能力；且外泌体和TGF-β1水平可能与AML患者化疗反应相关。

针对新的耐药机制，多种靶向小分子药物已获批用于治疗难治复发AML或进入临床试验，如去甲基化药物阿扎胞苷和地西他滨、PD-1抑制剂，以及CD33单抗、CAR-T等免疫治疗。此外，针对经典耐药机制，如凋亡相关分子BCL-2抑制剂也已批准用于AML的治疗。综上所述，对AML耐药机制的探索及靶向药物和免疫治疗的发展，为难治复发AML的治疗提供了崭新的前景。

欲了解更多血液肿瘤、淋巴瘤相关资讯，与全国各地血液肿瘤、淋巴瘤医生交流与讨论，请扫描以下二维码，添加肿瘤资讯小助手-Dinna微信，备注“血液肿瘤”！