研究者通过对DYPD的四种主要突变，包括DPYD*2A [rs3918290, c.1905+1G>A, IVS14+1G>A], c.2846A>T [rs67376798, D949V], c.1679T>G [rs55886062, DPYD*13, I560S]以及c.1236G>A [rs56038477, E412E, in haplotype B3]进行前瞻性的筛查，以确定这些突变体在实际临床中是否对患者的安全性以及基因型指导的药物剂量选择有所影响。

在荷兰的一项前瞻性多中心的安全性研究中，研究者共选取了17家医学中心的患者纳入组。这些患者的年龄均＞18岁，因癌症接受过氟嘧啶药物治疗（卡培他滨或氟尿嘧啶单药或与其他化疗药物或放疗联合治疗）。这些患者包含了各个瘤种（经评价，这些患者采用氟尿嘧啶治疗最优）。

研究者首先对纳入组的患者的基因型进行检测（DPYD*2A, c.2846A>T, c.1679T>G和 c.1236G>A）。杂合DPYD突变同位基因携带者的药物剂量分别降低至正常的25％（ c.2846A>T和c.1236G>A）和50％（DPYD*2A和c.1679T>G）。DPYD基因正常型患者的药物的用量与现有的指南保持一致。该研究的首要研究终点是在整个研究过程中与氟嘧啶治疗相关的严重毒性事件的发生频率。

研究者基于ITT分析对DPYD突变同位基因携带者和DPYD正常基因患者的毒性事件进行了统计，并计算严重毒性事件的相对风险（Relative Risks，RR）。研究者将这一研究中的RR与之前一研究中DPYD等位基因突变体接受与DPYD基因正常型患者同等剂量的RR进行了对比。

从2015年4月30日到2017年12月21日 ，研究者共纳入了1181名患者，其中有 78名患者的最终被排除出组。在最终入组的1103名患者中，有85名患者（8％）检测为杂合DPYD突变等位基因携带者，有1018名患者（92％）的基因型正常。

数据显示，相比于基因正常型患者（231 [23%] of 1018 patients; p=0.0013），DPYD突变基因携带者发生与尿嘧啶相关的毒性事件的可能性更高（33 [39%] of 85 patients）。结果表明，相比于之前队列研究中的DPYD*2A携带者（2.87，95％CI 2.14-3.86），与尿嘧啶治疗相关的毒性的RR为1.31（基因型指导剂量选择组，95% CI 0.63–2.73）。与其他几种突变基因携带者相比，与尿嘧啶治疗相关的毒性的RR分别为0（c.1679T>G携带者4.30，95% 2.10-8.80），2.00（95% CI 1.19-3.34；c.2846A>T携带者3.11，95% CI 2.25-4.28）和1.69（95% CI 1.18-2.42； c.1236G>A携带者1.72，95% CI 1.22-2.42）。

该研究表明，在实际临床中，前瞻性的DPYD基因检测可以有效地指导医师选择合适剂量的尿嘧啶药物，有助于提高患者的安全性，并提高尿嘧啶药物治疗的有效性。我们发现，对于DPYD*2A和c.1679T>G突变基因携带者，在常规剂量的基础上降低50％较为合理；对于c.1236G>A和c.2846A>T突变基因携带者是否需要在常规剂量的基础上降低50％甚至更多还有待进一步的深入研究。由于尿嘧啶在抗癌治疗中具有广泛的应用，专家推荐，未来应该考虑将DPYD基因检测作为一项新的标准，以便进一步优化患者的给药方案。

责任编辑：肿瘤资讯-Carrie