SCLC是一类侵袭性很强的疾病，目前尚无一种治疗手段可以产生持久的疗效。一线治疗为铂类为基础的化疗，初始可以产生很高的缓解率（60-80%），然而几乎所有的患者在治疗后很快复发，诊断为晚期患者的生存期只有1-2年。目前唯一获批的二线治疗方案为拓扑替康，1998年获批静脉用药，2007年获批口服用药。静脉用药的疗效持续时间仅3.3个月，治疗的副作用较大，很高比例的患者出现4度中性粒细胞减少（静脉用药为70%，口服用药为32%）、4度血小板减少（静脉用药为29%，口服用药为6%）和3-4度贫血（静脉用药为42%，口服用药为25%）。

纳武利尤单抗是一个全人源化的抗PD-1单抗，目前已经在多个瘤种中获批，包括经治NSCLC。来自III期CheckMate 017和057研究的汇总分析显示，纳武利尤单抗对比多西他塞用于经治晚期NSCLC，可以显著延长患者的OS，HR 0.70；95%CI：0.61-0.81。最早的I期CA209-003研究中，接受纳武利尤单抗治疗的患者，5年OS率为16%。2018年8月16日，基于本研究结果纳武利尤单抗单药获批用于铂类为基础化疗进展后，且至少接受过其他一线治疗的SCLC。

CheckMate 032研究是一个多中心、开放、I-II期研究，评估纳武利尤单抗单药或联合伊匹木单抗治疗经治晚期实体瘤。在本研究的中期分析中，观察到纳武利尤单抗在既往接受过>=1线治疗的SCLC非随机队列中，有可管理的安全性和持久的疗效。本研究汇总CheckMate 032研究者的随机和非随机队列中的复发性SCLC患者，评估三线或以上纳武利尤单抗单药治疗的疗效和安全性。

CheckMate 032研究中，根据患者的肿瘤类型分配到不同的队列，SCLC队列的入组标准包括：年龄>=18岁，ECOG PS评分0-1分，组织或细胞学确诊为局限期或广泛期SCLC，既往接受过一线或以上铂类为基础化疗。本次分析纳入既往接受过2线及以上化疗的患者。无论患者的铂敏感性或PD-L1表达水平。SCLC患者最初纳入一个非随机队列，后续进行了一个随机队列进一步观察前期的结果。本次报道汇总了非随机和随机队列中纳武利尤单抗单药治疗的疗效。在两个队列中，纳武利尤单抗的给药方式均为3mg/kg，q2w，用药直至疾病进展或不可耐受的毒性。主要研究终点为独立评估委员会（BICR）评估的ORR。次要终点包括DOR、PFS、OS和安全性。采用治疗前的肿瘤标本回顾性检测肿瘤细胞PD-L1的表达，28-8抗体。肿瘤细胞PD-L1表达>=1%定义为PD-L1表达阳性。

在CheckMate 032研究SCLC患者的汇总队列中，共纳入109例患者，非随机队列59例，随机队列50例，于2013年12月4日至2016年11月30日接受3线或以上纳武利尤单抗治疗。患者的中位年龄为64岁，92.7%的患者为当下或既往吸烟者，56%的患者为男性。接近17%的患者PD-L1表达>=1%。大多数（71.6%）患者接受过2线系统性治疗，22.9%的患者接受过3线治疗，5.5%的患者接受过4线或以上治疗。接近2/3的患者（65.1%）为铂敏感的SCLC患者，定义为完成含铂方案化疗后，无进展时间>=90天，1/3患者（33.9%）为铂耐药的患者。患者的基线特征总结见下表1.

表1.患者的基线特征

在最少随访11.9个月后，8例（7.3%）患者仍在接受3线纳武利尤单抗治疗。停药的患者中，最常见的停药原因为疾病进展（74.3%）。109例患者接受三线纳武利尤单抗治疗，确认的ORR为11.9%（表2），mDOR为17.9个月（图1），在取得客观缓解的患者中，DOR超过12个月的患者占61.5%（表2）。除ECOG PS评分以外（0分vs 1分，21.9% vs 6.6%），大多数亚组的ORR相似，包括PD-L1表达<1%和>=1%。接受3线或以上纳武利尤单抗治疗的患者，mPFS为1.4个月，6个月的PFS率为17.2%，见图2。患者的mOS为5.6个月，12个月的OS率为28.3%，18个月的OS率为20.0%。

表2. 纳武利尤单抗治疗的ORR

图1. 纳武利尤单抗治疗的DOR

图2.纳武利尤单抗治疗的PFS

安全性分析：任意级别和3-4级治疗相关的不良事件（TRAE）发生率分别为55%和11.9%，见表3。3%的患者因为TRAEs中止治疗，所有的TRAEs均为3-4级。选择性的TRAEs（定义为免疫相关的）多为1-2级。任意级别最常见的选择性TRAEs为皮肤反应（21.1%），最常见的3-4级选择性TRAEs为肺炎（1.8%）。观察到1例患者因为肺炎死亡。

表3. TRAEs总结

这一来自CheckMate032研究的分析显示纳武利尤单抗单药用于复发性局限期或广泛期SCLC可以取得11.9%的ORR。对纳武利尤单抗治疗有效的患者，大多数可以取得持久的DOR。总体而言，纳武利尤单抗治疗的耐受性好。基于这些结果，FDA批准纳武利尤单抗用于既往接受过至少一线含铂化疗进展后的转移性SCLC。评估纳武利尤单抗单药或联合伊匹木单抗用于SCLC一线诱导化疗后的维持治疗的III期研究，以及纳武利尤单抗单药用于晚期SCLC二线治疗的研究目前正在进行。