EGFR突变是肺癌精准靶向治疗的开篇之作，Tom Lynch博士与我们分享了其中的故事。当时Tom Lynch博士所在的团队是由麻省总院的Daniel Haber教授所领导，一开始他们发现很多患者对吉非替尼的应答极好，但并不清楚其中的原因。通过对肿瘤组织进行EGFR基因测序，发现EGFR酪氨酸激酶区的基因突变与吉非替尼的疗效高度相关。另外，这一基因突变的比例在中国（亚洲）人群中比在欧美人群中更高。而后续的临床研究提供了线索，获益的人群为东亚非吸烟人群，最终证实只有EGFR突变患者才能从TKI治疗中获益。更重要的是，通过对这些EGFR突变患者进一步随访跟踪，又发现了新的基因突变（T790M）。这两个基因突变的发现对于肺癌的靶向治疗意义深远，正如吴教授所说，“演绎出了精准医学在肺癌领域的活色生香，是激动人心的发现”。

随后，吴教授也与大家回忆起他开启中国肺癌精准医学之路的历程。当初，在大洋的彼岸，吴教授也同样积累了一批患者数据，发现吉非替尼对这些患者有效，但并不知道原因。直到2004年，吴教授看到Tom Lynch教授发表在《新英格兰杂志》的文章才突然眼前一亮，并把整个团队转向了这一基因突变的研究，从此开拓了中国肺癌的精准医学之路——EGFR通路。靶向治疗时代就是这样应运而生，而Tom Lynch博士和吴教授都是这一历史进程的推动者。

其实在肿瘤治疗的历史上，免疫治疗早已萌芽，但是由于机制复杂、研究进展缓慢，直到上世纪90年代才初见曙光、有所突破。从上世纪80年代开始，吴教授便开始关注免疫治疗领域。那时候，生物治疗刚刚兴起，吴教授在中山大学肿瘤医院建立了首个生物治疗实验室并领导团队开展生物治疗的研究。但非常遗憾，经过几年的探索并没有看到疗效，主要是由于当时不加选择地把免疫细胞扩增后输注到患者体内。虽然搁置了对这一领域的探索，但是吴教授一直相信免疫治疗具有一定的作用。直到2012年， Nivolumab相关临床研究在全球展开，当时吴教授便与百时美施贵宝（BMS）进行了非常紧密的沟通，讨论如何将这一研究引进到中国。经过多年的努力，终于促成了第一个免疫检查点抑制剂Nivolumab在中国的上市。如今，免疫治疗已成为临床肿瘤学的治疗手段之一，而免疫检查点抑制剂更将成为最主要的基石药物，很多治疗策略与方案都将围绕这一免疫治疗药物来开展。

吴教授谈到免疫治疗的三大特点，第一是对部分患者的疗效显著，甚至达到治愈的效果。对于晚期NSCLC治疗，其5年生存率达16%，远远高于以往5%的数据。第二个特点，在于其副作用完全有别于过去的化疗和靶向治疗，这些副作用主要与免疫系统相关。第三个特点，免疫治疗是一个广谱的治疗，不局限于某一瘤种，而是对许多瘤种都有效。然而，这同时也带来了三方面不足，第一，16%的5年生存率意味着仍有84%的患者获益并不长久。第二，如何处理免疫治疗独特的副作用需要进一步研究。第三，由于免疫治疗过于广谱，就很难做到精准，未来更重要的是如何更好地选择病人。

在靶向治疗的时代，EGFR突变的发现把最好的药物带给了最适合的患者。如今，免疫治疗时代已经到来，Tom Lynch博士感慨，“我和吴教授现在所面临的最大的挑战，是寻找免疫治疗的获益人群”。过去，我们的检测更多是进行简单的基因测序和免疫组化诊断，未来的发展方向应是多组学的，包括DNA测序、RNA测序、蛋白表达谱等。另外，运用组织样本还是血液样本进行检测，也是需要探索的问题。而人工智能技术在寻找新一代生物标志物方面将发挥巨大的作用，运用更庞大的数据库、更多的维度去寻找免疫治疗的有效预测指标。Tom Lynch博士坚信，前途是光明的，我们将很快找到新一代的生物标志物，而中国在其中必将扮演重要的角色。

同样，吴教授也认为建立新的生物标志物以精准地选择患者是未来免疫治疗的突破口之一。PD-L1的表达和肿瘤突变负荷（TMB）是目前研究较多的指标，但这两个标志物都不太理想，因此当务之急就是寻找更好的生物标志物。

接下来，吴教授还提到免疫治疗的另一个突破口，是要着眼于耐药机制的探索，应用联合治疗方案更好地克服耐药问题。他认为，不同机制的联合才能更好地提高疗效，例如免疫治疗联合化疗或抗血管生成或免疫治疗。

而Tom Lynch博士则认为，免疫+免疫的联合是未来联合治疗的重要方向。目前Nivolumab+Ipilimumab治疗黑色素瘤和肾癌的临床研究得到了很好的疗效和安全性，因此联合2个免疫检查点抑制剂的思路是可行的，但未来需要更多地探索与修正联合方案的细节。当然，免疫治疗联合化疗或放疗也是未来值得探索的主要联合策略。

实际上，对于免疫治疗的具体作用机制，如今还有很多尚未清楚的地方。未来的联合治疗是同步还是序贯进行，是联合化疗还是放疗，都需要进一步探讨。例如，PACIFIC研究在同步放化疗后应用免疫治疗进行维持治疗取得了阳性的结果。吴教授大胆地假设，如果免疫治疗提前并与放疗同步，同时去掉化疗，是否会得到更好的疗效？他认为这一设想有其合理性并值得进一步探讨。未来，联合治疗无论是同步还是序贯，无论是联合化疗还是放疗等不同手段，都有非常广阔的前景。但前提是我们必须对免疫治疗的生物学基础有更深入的了解，才能够设计出更合理的联合方案。

在采访的最后，Tom Lynch教授分享了他关于药物研发大环境的独特见解。他认为，药物研发是一个庞大的全球化生态系统，并不局限于某个制药企业，需要全球各大制药企业、医院和科研单位的合作。同时，他还强调要高度重视临床医生在其中的驱动作用，正如一开始所谈的吉非替尼的故事，正因为医生治疗患者时的细心跟踪随访才发现了EGFR突变，很多重要的临床发现都源于医生们昼夜不分地忘我工作。正如今天CSCO开幕式上所说的，我们所有的努力都是为了更好地帮助患者战胜癌症。  

               

吴一龙

教授

肿瘤学教授  博士生导师  IASLC杰出科学奖获得者
广东省人民医院（GGH）终身主任
广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长
国家肺癌质控中心主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）前任理事长
吴阶平基金会肿瘤医学部会长
中国医师协会精准医学专委会副主任委员
广东省临床试验协会（GACT）会长
中国胸部肿瘤协作组（CTONG）主席
国际肺癌研究会(IASLC)理事会（BOD）核心成员
国际分期委员会前委员      
欧洲肿瘤学会（ESMO）中国区总代表
亚洲临床肿瘤学会（FACO）主席
美国临床肿瘤学会（ASCO）国际事务部前委员

               

Tom Lynch

博士

Tom Lynch博士于2017年3月加入百时美施贵宝担任首席科学官，领导研发部门。他曾在2013-2017年期间担任百时美施贵宝的董事。Tom拥有30多年在医疗、管理和领导方面的丰富经验，并且在美国马萨诸塞州总医院（MGH）任职超过23年。他从2015年到2017年担任MGH普通内科医师组织主席和首席执行官，并担任MGH的董事会成员。

在担任MGH董事长兼首席执行官之前，Tom Lynch博士曾担任耶鲁癌症中心主任，并于2009年至2015年担任耶鲁医学院理查德和乔纳森·萨克勒内科教授。2009至2015年间，他还担任位于耶鲁纽黑文的斯迈洛癌症医院（Smilow Cancer Hospital）的主治医师。2009年之前，他曾任哈佛医学院医学教授和麻省总医院血液学/肿瘤学主任。2004年，在Tom Lynch博士任职于MGH之时，他与团队发布了医学界一个极为重要的发现：有些药物仅在某些具有基因突变的肺癌患者中有效。

Tom Lynch博士是美国癌症研究协会（AACR）、美国临床肿瘤学会（ASCO）以及国际肺癌研究协会(IASLC)的成员。

               

杨帆

教授

北京大学人民医院胸外科 副主任 主任医师 副教授
中华医学会胸心血管外科分会青年会秘书长
中国临床肿瘤学会非小细胞专业委员会 常委
中国抗癌协会 肺癌专业委员会 委员
中国医学教育协会肺部肿瘤专委会 委员
中国研究型医院学会肿瘤MDT专委会 青委副主委
北京市医学奖励基金会肺癌青委会 副主委 外科组组长
Lung Cancer杂志编委
Plos ONE编委

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