相比于其他亚型乳腺癌，TNBC患者的预后更差。mTNBC患者的mOS为8-13个月。化疗仍然是TNBC的主要治疗策略，对于这类患者，大部分无靶向治疗可用，亟需探寻新的治疗策略。肿瘤免疫治疗是近年来最有前景的治疗策略之一。在早期TNBC患者中，研究发现肿瘤浸润淋巴细胞和PD-L1表达与免疫治疗更好的临床疗效相关。Atezolizumab是一个选择性的抗PD-L1单抗，可以抑制PD-L1与其受体PD-1和B7.1的结合，因此，重新激活抗肿瘤免疫。目前，Atezolizumab已经在多个瘤种中显示出安全性和持久的抗肿瘤疗效，包括尿路上皮癌和非小细胞肺癌。Atezolizumab单药在人体的第一个临床研究PCD4989g中，入组了mTNBC队列，本研究报道这一队列的安全性和疗效数据，并探索疗效预测标志物。

PCD4989g是一项开放、多中心的I期研究，旨在评估atezolizumab单药用于晚期实体瘤和血液系统肿瘤单安全性和疗效，包括剂量爬坡期以及几个肿瘤特异性单剂量扩展队列。主要入组标准包括符合RECIST 1.1标准的可测量病灶，PS 0-1分，最初入组的25例患者要求肿瘤浸润免疫细胞的PD-L1表达>=5%，后续扩展到所有患者。mTNBC患者接受atezolizumab治疗15或20mg/kg或直接接受1200mg固定剂量，q3w。最初的方案规定患者接受16个周期或1年的治疗，后续方案修改，允许患者接受接受超过16个周期或1年的治疗，或停药后继续治疗，无论疾病状态。此外，RECIST标准评价PD后的患者，若研究者认为患者有临床获益，可以继续用药。主要研究终点为 atezolizumab的安全性和耐受性，次要终点包括RECIST标准和irRC标准评估的ORR，DOR，PFS。OS为探索性终点，DCR包括ORR或SD持续至少24周。研究者同时评估了治疗前的免疫标志物，如IC PD-L1，CD8+T细胞和CD163+巨噬细胞与ORR、PFS和OS的关系。 

mTNBC队列的入组时间为2013年1月至2016年2月，见图1。116例患者可以进行安全性评估，115例可以进行ORR评估。至2016年12月31日，中位随访时间位25.3个月。入组患者的中位年龄为53岁，其中98%的患者ECOG PS 0-1分。75例患者（65%）合并内脏转移，67例（58%）患者既往接受过至少2线治疗。91例（78%）患者PD-L1 为IC1/2/3，其中分别有19例和72例患者在一线或二线及以上接受atezolizumab治疗。21例（18%）患者PD-L1 为IC0，其中分别2例和19例患者在一线或二线及以上接受atezolizumab治疗。4例在二线及以上接受atezolizumab治疗的患者，PD-L1表达水平未知。Atezolizumab的中位治疗时间为2.1个月，中位治疗周期为4个。

图1. 研究入组流程图

安全性评估：116例患者中，114例（98%）观察到不良事件（AE），3或4度AE发生率分别为40%和11%。治疗相关的AE（TRAE）发生率为63%，大多数（79%）为1-2级。最常见的TRAE为发热（16%）、疲劳（13%）、恶心（11%）、腹泻（10%）、无力（10%）和瘙痒（10%）。11%的患者出现3-4级的TRAE。其中需要特别关注的3-4级TRAE包括3级痒疹，扁平苔癣和肾上腺功能不全以及4级肺炎。2例患者出现5级TRAE。3例（3%）患者因TRAE中止治疗，11例（10%）患者因TRAEs剂量中断。大多数的TRAEs均发生在开始atezolizumab治疗1年内。

临床疗效：随时间的疾病负荷变化见图2所示，由RECIST 1.1和irRC标准评估的ORR总结见下表。RECIST评估的ORR为10%，接受atezolizumab一线和二线及以上治疗的患者，ORR分别为24%和6%。IrRC评估的ORR为13%，一线和二线及以上治疗的ORR分别为24%和11%。RECIST和irRC评估分别有13%和17%的患者最佳疗效为SD。RECIST标准评价的3例PD和1例SD患者，采用irRC评价均为治疗响应者，4例患者均显示出持久的获益，见图3。总体人群中，RECIST和irRC评估的DCR分别为13%和17%。采用RECIST和irRC评估的中位DOR分别为21和25个月。其中一线治疗患者RECIST评估的mDOR为21个月，irRC评估的mDOR尚未达到。

表. 各亚组患者的疗效和DOR

图2. 随时间变化的疾病负荷和不同疗效患者的OS

图3. TNBC患者的DOR

在总体人群中，RECIST和irRC评估的mPFS分别为1.4和1.9个月。中位OS为8.9个月，1年、2年和3年的OS率分别为41%、19%和16%。在RECSIT评价为SD的患者mOS为15.9个月，PD患者的mOS为7.3个月；采用irRC评估的SD和PD患者的mOS与之相当。一线接受atezolizumab治疗的患者，mOS为17.6个月，而二线及以上治疗患者的mOS为7.3个月，见图4A。根据PD-L1表达水平分析患者的OS，IC1/2/3的患者相比于IC0的患者有显著更长的OS，分别为10.1和6.0个月，见图4B。在这一研究中，与中位疗效相关的预测标志物的cutoff值分别为IC 10%，CD8+T细胞1.35%和CD163+巨噬细胞5.96%，所有的标志物之间都是相关的（0.42

图4. 不同亚组患者的OS分析

研究者同时评估了atezolizumab治疗诱导的肿瘤免疫标志物的变化，即基线对比治疗后10-20天的肿瘤活检。结果显示，无论患者的治疗疗效，atezolizumab治疗后，PD-L1表达显著增加。

本研究是第一项评估atezolizumab治疗mTNBC患者长期安全性、疗效和潜在疗效预测标志物的研究。在中位随访超过2年以上的时间后发现atezolizumab治疗mTNBC的总体耐受性好，观察到持久的临床获益和喜人的生存获益，尤其是用于一线治疗，高水平的IC和PD-L1阳性IC，提示atezolizumab能给mTNBC带来潜在治疗获益。免疫联合治疗模式可以改善mTNBC的ORR和OS，将会改变这类疾病的治疗模式。早期的数据支持联合治疗模式，目前正计划开展atezolizumab联合化疗治疗mTNBC的III期研究。