谢幸

主任医师，教授，博士生导师

中华医学会妇产科学分会常委
中华医学会妇科肿瘤学分会候任主委
中华预防医学会妇女保健学会常委
中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会委员
浙江医学会妇产科学分会主任委员
浙江抗癌协会妇科肿瘤专业委员会主任委员
中华医学杂志编委
中华妇产科杂志编委

               

Mansoor Raza Mirza

MD

Medical Director: Nordic Society of Gynecologic Oncology (NSGO)
Executive Director: Gynecologic Cancer Inter-Group (GCIG)
Faculty: European Society of Medical Oncology (ESMO)
Faculty: International Gynecologic Cancer Society (IGCS)
Council & Faculty: European Society of Gynecological Oncology (ESGO)
Core Faculty: European School of Oncology (ESO)
Chief Oncologist
Department of Oncology 5073
Rigshospitalet
Copenhagen University Hospital
Blegdamsvej 9
DK2100 Copenhagen Ø, Denmark

               

杨佳欣

教授

北京协和医院妇产科主任医师
中国协和医科大学博士生导师
妇科肿瘤组的博士生导师组成员
任中华医学会妇科肿瘤学分会委员及秘书长
北京医学会妇科肿瘤分会委员
国际妇科肿瘤杂志编委
中国妇产科网编委
《中华妇产科杂志》审稿专家

Mansoor Raza Mirza教授：NOVA是PARP抑制剂的第一个III期研究，由欧洲妇科肿瘤试验协作组发起，并在欧洲、美国和加拿大等多个中心入组患者。为什么要进行维持治疗？众所周知，大多数的卵巢癌患者诊断时已为晚期。此外，即使是那些接受了手术和辅助化疗的患者也有很大可能出现复发。这些晚期或复发性卵巢癌患者需要接受挽救性的化疗，且随着治疗线数的增加，无复发间期越来越短，最终患者死于卵巢癌。因此，我们希望寻找一些耐受性较好的药物，在患者尚未复发之前给予维持治疗，从而延长两线治疗的时间，最终使得或者获得生存获益。在卵巢癌的维持治疗上，目前我们有两类药物可选，一是抗VEGF单抗贝伐珠单抗单抗，另一个为PARP抑制剂。PARP抑制剂在卵巢癌患者中显示出甚是喜人的疗效，无论是BRCA突变还是野生型的患者，均可从中获益。Niraparib用于卵巢癌患者的第一个研究入组了铂类敏感复发的卵巢癌，患者接受化疗并对治疗有响应，2:1随机分配接受Niraparib每天口服或安慰剂治疗，直至疾病进展或不可耐受的毒性。研究分为两个队列，队列1入组了gBRCA突变的患者，队列2入组了非gBRCA突变的患者。结果显示，接受安慰剂治疗的患者，mPFS为3.8-5.5个月，而接受Niraparib的患者PFS显著优与安慰剂组，这里我不用mPFS来形容，从K-M曲线可以看出，两组患者的PFS曲线从一开始就显著分开，这是完全不同于贝伐珠单抗维持治疗的，既往我们从未见过如此显著的获益，在gBRCA突变的患者中PFS HR为0.27，其他人群中PFS HR为0.45。基于这一研究结果，使得Niraprib在美国和欧洲获批。目前Niraparib已经在中国开展了NORA和PRIME研究，我期待Niraparib能尽快在中国获批。NOVA研究改变了我们对复发性卵巢癌的治疗理念，既往我经常对患者说，如果出现复发，就只能接受化疗，化疗耐药后再化疗，并最终死于这一疾病。然而，PARP抑制剂问世后，一些患者可能不会死于卵巢癌，而是死于其他疾病。可以说PARP抑制剂使得卵巢癌变为慢性病，是一个非常震撼人心的药物。 

谢幸教授：NOVA试验在世界上公布以后，对中国产生了非常大的影响。过去，复发性卵巢癌治疗后取得完全缓解的患者，处于观察状态，也可以选择维持治疗，但在靶向药物出来之前，NCCN指南一直推荐采用紫杉醇做维持治疗，但紫杉醇维持治疗的结果一直都存有争议，且大部分结果没有观察到生存获益。抗血管生成治疗，即贝伐珠单抗维持治疗，我们看到了生存获益，NCCN指南开始修改推荐，采用抗血管生成治疗作为维持治疗。后来才出现了PARP抑制剂，Study19和SOLO2的研究结果远远超过抗血管生成治疗。Study19是二期临床研究，SOLO2是三期研究，但主要的研究对象是铂敏感和BRCA突变的患者，即铂敏感复发同时又携带BRCA基因突变的患者，可以获得非常好的生存获益。NOVA研究和前两个试验最大的不同入组了BRCA野生型的患者。因为大部分的卵巢癌是BRCA野生型的，NOVA试验入组时分为BRCA基因突变和BRCA基因野生型，在BRCA基因野生型的患者中再分为同源重组缺陷和无同源重组缺陷的患者。如我们所期望的，Niraparib不仅仅对BRCA基因突变的病人有效，对BRCA基因野生型，甚至是无同源重组缺陷的病人也有生存获益。这一研究为PARP抑制剂能够用于更多的复发性卵巢癌提供了IA级证据。Study19也做了回顾性的分析，获得了类似的结果，这也从侧面证实了PARP抑制剂确实可以用于铂敏感复发的卵巢癌， BRCA基因突变与否可能不那么重要。当然，BRCA基因突变的病人获益更明显。这一结果也被另一个PARP抑制剂，rucaparib，得到证实。我个人认为，在上述研究结果的基础上，PARP抑制剂进入中国，对中国复发性卵巢癌的治疗会起到非常好的作用，使得我们中国的卵巢癌病人也能够从中获益。

Mansoor Raza Mirza教授：NOVA研究中，需要进行剂量调整的患者多发生在最初接受Niraparib治疗的2-3个月内，大多数的剂量调整是因为血小板减低，剂量调整至200mg或100mg/天。当我们回顾性分析患者的耐受性时发现，有些患者是能够耐受300mg/天，但有些患者只适合耐受200或100mg/天。影响剂量的因素主要有两个，其中一个对中国患者而言非常重要，即体重。我们发现基线体重<77kg的患者，不适合接受300mg/天治疗。为什么是77kg，这是根据四分位数计算的。基线体重<77kg或血小板计数<150X10^ 9患者，接受Niraparib 300mg/天治疗有很大风险发生血小板减低。回顾性分析发现，接受了剂量减低的患者，即200mg或100mg/天治疗的患者与300mg/天治疗组的PFS无显著差异，这就提示我们可以在最初治疗开始时给予每个患者合适的剂量。目前，我们已经在PRIME研究中前瞻性验证了这一给药方法，研究结果将会在下个月的ESMO大会上发表，显示出非常有前景的疗效，血小板减低的发生率非常低。体重低于77kg的患者，初始剂量为200mg；体重高于77kg的患者，初始剂量为300mg。这一研究结果对于中国患者而言非常重要，大多数的中国患者体重低于77kg，她们起始剂量就为200mg，因此进行剂量调整的比例非常低。 

谢幸教授：目前大家比较关注Niraparib的剂量用法，尽管是一个靶向药物，但仍有很多的毒副作用。NOVA研究结果有一点非常令人瞩目，即剂量用到300毫克时，毒副反应非常明显。欧美人比较高大，体重较重，根据她们的试验是77公斤以上的患者需要用到300毫克。对中国患者而言，77公斤以上的妇女太少，因此中国患者不需要用到这么大的剂量。从NOVA结果来看，剂量降至200毫克或以下，毒副反应明显减少了。当进一步减少到100毫克时，可能疗效也会有一些影响。幸运的是，200毫克就可以明显降低毒副反应，疗效仍然和300毫克相似，这就给中国妇女带来福音。最近在中国也正在做剂量爬破试验，100、200、300mg，如果200毫克对中国妇女没有产生比较大的毒副反应，且疗效较好，那对中国妇女而言会是比较好的福音，这就避免了欧美数据中因为300毫克高剂量而引起的比较严重的毒副反应，引起的骨髓抑制。 

Mansoor Raza Mirza教授：祝贺中国患者可以如此之快的接受到PARP抑制剂的治疗。首先给中国医生的建议是，从美国的统计数据显示，40% BRCA突变的患者没有接受PAPR抑制剂治疗，此外还有很多BRCA野生型应该接受PARP抑制剂治疗的患者，也没有接受到药物治疗，因此临床医生应该在门诊更多的向患者介绍这一有效的疗法。第二，关于剂量调整，在最初用药的1个月应该更频繁的监测血常规，评估患者的耐受性以及是否需要进行剂量调整。一旦确定患者接受了最合适的剂量治疗，后续的耐受性一般较好，可以接受长时间的治疗。 

Mansoor Raza Mirza教授：这也是在欧洲经常被问及的一个问题，有一些因素可以帮助我们选择。首先，如果关注BRCA突变患者的疗效，3个药物的疗效相当，都有很强的证据支持其有较好的疗效。对于BRCA野生型的患者，Niraparib和rucaparib都有I级证据支持其疗效，但奥拉帕利并没有I级证据支持其疗效，仅是来自II期研究Study19的亚组分析结果，我通常会给患者推荐有I级证据的药物。第二，我们需要评估哪一个药物使用起来更为方便，是每天用药1次还是2次。因为患者通常要接受长达1年的治疗，因此每天1次用药显然更为方便。第三，也是最重要的是，就是药物的价格，我通常会选择价格最便宜的PARP抑制剂。对于整个社会而言，这些药物的花费还是很大的。我们也致力于促进药品价格下调，使得每个患者都能够承受这一花费。在丹麦患者是不需要自付药费的，有国家财政支付，但我们需要为国家节约财政支出。 

Mansoor Raza Mirza教授：在本次大会上，我报道了NOVA研究长期随访的安全性数据。在最初3个月进行过剂量调整后，患者后续的不良事件发生率很低，很少有患者因为安全性和耐受性问题出组。关于长期疗效数据，即OS结果，目前OS HR显示出非常有前景的结果，但我们仍需要更长时间的随访等待成熟的OS数据，从目前的结果来看，我们非常有可能取得阳性的OS结果。