癌症，作为人们心目中排行第一的病魔，已经让很多人到了“谈癌色变”的地步。据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布数据显示，2020年全球新发癌症病例高达1929万例；而全球癌症死亡病例已达996万例，占世界死亡总数的六分之一。不得不说，癌症已经成了21世纪人类健康的最大杀手。 

但你知道吗？这一凶猛恶疾却“重男轻女”。

据IARC统计，2020年全球新发癌症病例中男性为1006万例，女性为923万例；全球癌症死亡病例中男性为553万例，女性为443万例。 那么，到底是什么铸就了患癌“男多女少”的局面呢？ 关于这个问题，长久以来众说纷纭。人们比较容易观察到的是男女在生活方式上的差异。比如说，男性比女性更容易吸烟和大量饮酒；此外，由于体力差异，男性更多的承担了重体力、高暴露的劳动，这些劳动会更多地接触有毒有害化学物质，且重体力劳动又与一些长期慢性感染相关。 另一方面，欧美国家中，男性超重和肥胖的比例也显著超过女性。英国的科学家曾有一项研究估计，如果男性的吸烟、大量饮酒和超重肥胖的比例降低到与女性一致的话，男性的总体癌症发病率可以降低45%。 除此之外，是否还有别的因素影响呢？近期，俄亥俄州立大学癌症研究中心发表在Science Immunology题为Androgen conspires with the CD8+T cell exhaustion program and contributes to sex bias in cancer的研究表明，男性体内最具代表性的雄激素，竟可能是其对肿瘤（非性别特异性）抵抗力弱的“罪魁祸首”，它可以促进CD8+T细胞耗竭，从而导致肿瘤细胞更快生长。（图片来源：Science Immunology）

 人体中的CD8+T细胞具有消除恶性细胞的巨大潜力，它们通过识别不同的抗原来杀伤肿瘤细胞，然而，在持续的抗原刺激下，CD8+T细胞通常会在肿瘤微环境中丧失功能，即T细胞耗竭，耗竭的CD8+T细胞具有不同程度的功能缺陷。T细胞耗竭受到多重因素制约，其中，性激素就是一个重要诱因。 首先，为了探索T细胞耗竭的性别介导因素，研究人员开展了小鼠模型实验。 雄性哺乳动物Y染色体承载着一种可表达睾丸决定因子的SRY基因，它的表达可以让男性发育出生殖器官并分泌雄性激素，进一步促进男性第二性征。基于此，研究人员分别构建了野生型的雌性（XX染色体）和雄性（XY染色体），以及性别反转的雌性（XY染色体，敲除Sry基因）和雄性（XX染色体，敲入Sry基因）。 令人惊讶的是，不论是野生型雄性还是性别反转后的雄性，基因组中具有Sry基因能够产生雄激素的小鼠肿瘤生长都更快。这暗示着T细胞耗竭的性别差异可能是由雄激素介导的。 

四种基因型小鼠肿瘤生长情况 （图片来源：Science Immunology） 

为验证这一猜想，接下来，研究人员按性别分析了人类和小鼠的癌症样本，果不其然，来自雄性一方的样本中CD8+ T细胞展现更多抗肿瘤功能减弱的特征，这些T细胞更容易出现耗竭。

小鼠CD8+ T细胞功能检测 （图片来源：Science Immunology） 

那么，雄激素是如何影响CD8+ T细胞功能的呢？科学家们对其背后的机制产生了浓厚的兴趣。 通过RNA-seq分析，研究人员发现一种名为Tcf7的转录因子是雄激素介导T细胞耗竭的“幕后元凶”。Tcf7是调控 CD8+ T 细胞活性和功能的关键转录因子，研究发现雄激素受体可以直接调控Tcf7，从而介导雄激素信号促进CD8+ T细胞的功能障碍，加速雄性个体肿瘤生长和肿瘤恶化，从而导致癌症免疫反应中的性别差异。 

雄激素受体（AR）调控Tcf7转录因子活性 （图片来源：Science Immunology） 

由此可见，上天赋予男同胞们高水平的雄激素竟还是一把“双刃剑”，在维持男性性征的同时却降低了自身免疫力。这绝不是雄激素“助纣为虐”的唯一例子，近期一项发表在PNAS的研究表明，雄性激素也可能会决定新冠病情的发展。（图片来源：PNAS） 

众所周知，新冠病毒的重要宿主因子包括ACE2、TMPRSS2等。在这项研究中，研究人员分析了去除雄激素条件下小鼠TMPRSS2、ACE2的表达，结果发现去除雄激素可以显著下调上皮细胞亚群的ACE2、TMPRSS2表达量，预示着可以减缓新冠病毒的感染。 

去除雄激素后ACE2、TMPRSS2变化 （图片来源：PNAS） 

随后，研究者对雄性激素调控新冠病毒宿主因子进行进一步验证。染色质共沉淀技术证实了ACE2和TMPRSS2启动子含有AR（雄激素受体）结合位点，这也是它们受雄激素信号通路调控的原因。研究者进一步在细胞水平上利用AR抑制剂处理，发现加药之后确实会抑制新冠病毒感染；在小鼠模型上也证实了抑制剂会下调小鼠体内ACE2和TMPRSS2表达。小分子抑制剂对关键因子的抑制作用 （图片来源：PNAS）

 这么看来，身强体壮的男性在疾病面前竟成为了“弱势群体、易感人群”，希望男同胞们在辛苦工作的同时更要劳逸结合、均衡饮食、适量锻炼，给自己和家人一个健康的体魄。 

参考资料 [1] Kwon H, Schafer JM, Song NJ, et al. Androgen conspires with the CD8+ T cell exhaustion program and contributes to sex bias in cancer. Sci Immunol. 2022 Apr 14. doi: 10.1126/sciimmunol.abq2630. [2] Qiao Y, Wang XM, Mannan R, et al. Targeting transcriptional regulation of SARS-CoV-2 entry factors ACE2 and TMPRSS2. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020 Dec 11;118(1):e2021450118. doi: 10.1073/pnas.2021450118.

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