全球每年预计的新发原发性肝癌患者为850000例，这类患者的预后较差，每年死于肝癌的患者高达810000例。在原发性肝癌中，肝细胞肝癌（HCC）占绝大多数，且全球和美国的肝癌发病率逐年增长。HCC多见于慢性病毒性感言和酒精性肝硬化，非酒精性脂肪肝也逐步成为HCC的危险因素。HCC患者合并的肝硬化通常限制了患者对局部和系统性治疗的耐受性，导致肝功能失代偿。在2007年索拉非尼未问世之前，晚期肝癌的一线治疗手段非常有限。索拉非尼是多靶点抑制剂，可以靶向VEGFR、PDGFR和RAF家族激酶，总体治疗有效率为2-3%，至疾病进展时间为5.5个月，患者的中位OS为10.7个月。自2007年至今，尚无III期研究证实其他单药或联合方案相比于索拉非尼可以延长患者的mOS，尽管仑伐替尼显示出非劣效性。

在亚洲患者中，FOLFOX4方案晚期HCC一线治疗中显示出活性。随机III期EACH研究在亚洲患者中对比了FOLFOX4方案和多柔比星，其中接近75%的患者既往未接受过系统性治疗。FOLFOX4方案包括5-FU，d1-2；亚叶酸钙和奥沙利铂，q2w。对比多柔比星，FOLFOX方案显示出更好的ORR（8.2% vs 2.7%），更长的PFS（2.93 vs 1.77个月）和OS更长的趋势（6.4 vs 4.97个月）。此外，该方案除了合并更高的外周神经病变外，并未显著增加毒性。基于这一研究，FOLFOX方案在中国获批用于晚期HCC，此外在美国尚未获批多激酶抑制剂瑞戈非尼和抗PD-1单抗纳武利尤单抗之前，也被临床医生经验性的使用。

临床前研究显示，索拉非尼和传统化疗联合治疗HCC存在一定的理论依据，这一II期研究旨在评估索拉非尼联合改良FOLFOX（mFOLFOX）方案用于晚期HCC一线治疗的疗效和安全性。在转移性结肠癌的RESPECT研究中（mFOLFOX6联合索拉非尼或安慰剂），已经评估了一线索拉非尼联合FOLFOX方案的安全性。尽管联合方案的毒性可管理，但索拉非尼组的3-4度中性粒细胞减少、腹泻和手足综合症的发生率更高，所以本研究中对方案进行了改良。此外，研究设计时还进行了2周索拉非尼的诱导治疗，以探索这一联合方案对药代动力学以及疗效预测标志物。

研究入组了组织学确诊的，有可测量病灶的晚期HCC患者，要求患者既往未接受过系统性治疗。患者为BCLC C期或BCLC B期，不能耐受或TACE治疗失败。其他的纳入标准包括Child Pugh评分A5或A6，ECOG PS<=1分等。患者接受索拉非尼400mg，每天2次，连续给予14天的诱导治疗后，后续给予同步的改良FOLFOX方案（5-FU 1200mg/m2，46个小时；亚叶酸钙200mg/m2；奥沙利铂85mg/m2，d1-15；q28d）。允许患者进行剂量调整，索拉非尼可以调整为400mg，每天1次或200mg，每天1次。5-FU和奥沙利铂可以进行4次剂量调整，每次降低25%的给药剂量。主要研究终点为至治疗进展时间（TTP，定义为入组至影像学进展或研究者认定的临床进展），次要研究终点包括ORR、OS、安全性和安全性以及循环标志物与疗效的关系。

2013年1月至2017年5月，研究完成了既定的40例患者，中位随访时间为10.7个月，见图1。其中1例患者在筛查时符合入组标准，但接受索拉非尼治疗1天后AST升高为>6x ULN，患者接受了研究外的索拉非尼治疗，未纳入安全性分析，但纳入其他分析的ITT人群。入组患者的中位年龄为65岁，大多数患者为BCLC C期（95%）和Child Pugh评分A5（70%），见表1. HCC的危险因素包括慢性HCV（43%）、慢性HBV（13%）、酒精性肝硬化（28%）、代谢综合症（15%）和血色病（3%）。基线影像学评估，19例（40%）患者有血管受累，30例（75%）患者有远处转移。此外，50%的患者基线AFP>400ng/ml。

图1. 研究入组流程图

表1. 入组患者的基线特征

在本次分析时，37例患者停止治疗，其中影像学进展患者13例（35%）、临床进展的RECIST标准评价为稳定的8例（22%）、出组患者7例（19%）、医生决定停止治疗的4例（11%）、不良事件4例（11%）和转化为可切除性1例（3%）。在终止研究药物治疗后，8例患者继续接受研究外的治疗，其中接受索拉非尼联合mFOLFOX4的4例，接受mFOLFOX的3例，接受单纯索拉非尼治疗的1例。一些患者仍有足够的器官功能可以接受二线研究药物治疗（n=8）或肝局部治疗（n=5）或根治性为目的的手术（n=1）。

索拉非尼联合FOLFOX方案表现为中等毒性。患者接受了中位8个周期的索拉非尼治疗和中位4.5个周期的mFOLFOX方案治疗。74%的患者需要进行索拉非尼减量，在35例只是接受过1个剂量mFOLFOX治疗的患者中，分别有26例（74%）和27例（77%）患者需要降低5-FU和奥沙利铂剂量。治疗相关的AE发生率>25%，患者的3-4级AE总结见表2。最常见的任意级别的药物相关AE包括乏力（69%）、低磷酸盐血症（64%）、腹泻（59%）、ALT增高（56%）、恶心（54%）和血小板减低（46%），且大多数为1-2级。其他潜在与索拉非尼相关的治疗相关毒性包括高血压（28%）、手足综合症（31%）、口腔炎（26%）和出血（8%）。>=3级的AE包括AST升高（28%）、ALT升高（15%）、腹泻（13%）、胆红素升高（10%）、贫血（10%）、手足综合症（8%）和出血（8%）。

表2. 治疗相关不良事件汇总

研究达到主要疗效终点，mTTP为7.7个月（95%CI：4.4-8.9），见下图2A，mOS为15.1个月（95%CI：7.9-16.9），见下图2B。根据RECIST 1.1标准评价的ORR为18%，18周取得疾病稳定的患者占51%，DCR率为69%。采用改良RECIST标准评价，4例RECIST标准为SD的患者转换为PR，因此mRECIST标准评价的ORR为28%。进一步根据病因学和AFP水平评估患者的疗效。结果显示，患者的病因学和TTP无相关性。在17例（43.5%）AFP>=400ng/ml的患者中，mTTP为6.5个月，mOS为10.6个月，14例患者的AFP下降>=50%。与之相比， 22例（56.4%）AFP<400ng/ml的患者疗效更好，mTTP为8个月，mOS为16.8个月，但差异无显著统计学意义。

图2. 患者的TTP和OS

值得一提的是，1例诊断时71岁的局部晚期HCC患者（肿瘤最大径12.2cm），接受了23.4个月研究药物治疗，在22.9个月时因外周神经病终止奥沙利铂治疗，RECIST标准评价肿瘤缩小43.6%。患者接受了R0肝部分切除术，术后病理为5.4cm的pT2aN0低分化混合性肝细胞胆管癌，伴血管侵犯。患者诊断前的穿刺标本病理为HCC，因此，肿瘤的异质性导致混合性肝细胞胆管癌漏诊。目前患者已经终止治疗，但随访48.1个月后仍未观察到疾病进展。

在接受单纯索拉非尼治疗期间，相比于基线，血浆VEGF、PIGF、VEGF-D、sMET和TNF-α（第3和15天），sVEGFR1、CAIX和CD8+T细胞比例（第15天）和血浆sVEGFR2和CD56dim NK细胞（第3天）和血浆sVEGFR2和s-c-KIT（第15天）均显著下降，见表3。在接受索拉非尼联合mFOLFOX方案期间，血浆PIGF、sVEGFR1、CAIX和VEGF-D（第29和43天），循环CD3+、CD3+CD4+和CD3+CD8+淋巴细胞比例（第29天）和血浆IL-12p70（第29天）和TNF-α（第43天）均显著升高，见表3。此外，在联合治疗的第29和43天，血浆sVEGFR2和s-c-KIT以及Tregs细胞比例显著下降。

表3. 治疗过程中生物标志物的变化

索拉非尼联合mFOLFOX化疗用于晚期HCC患者一线治疗达到主要研究终点，显示出有前景的疗效。然而，这一联合方案有中等的毒性，包括肝毒性，因此，可以在高度选择性的，如PS评分较好、有足够肝功能储备的患者中有显著疗效。此外，为了帮助筛选适合的人群，有必要在HCC患者中进一步验证预测性疗效标志物。

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