小分子BRAF和MEK抑制剂的问世显著改善了BRAF突变型转移性黑色素瘤患者的预后。在BRIM-3研究中， 对比达卡巴嗪，BRAF抑制剂维莫非尼单药治疗可以显著改善BRAF V600突变患者的ORR，PFS和OS。相比于coBRIM研究中单药维莫非尼，BRIM-7研究采用BRAF联合MEK抑制剂（维莫非尼+考比替尼），可以进一步改善ORR，PFS和OS。进一步延长随访，结果显示，接受BRAF抑制剂单药或BRAF联合MEK抑制剂治疗的患者，3年OS会出现平台期，提示有一部分患者可以取得长期生存。探索转移性黑色素瘤患者的预后模型可以指导治疗决策制定，从而更好的管理患者。

对于转移性黑色素瘤患者，目前传统上接受的预后因素包括疾病分期，基线LDH水平，基线ECOG PS评分。然而，这些预后因素都是在BRAF和MEK抑制剂问世之前确立的。近期，Long等的研究发现了BRAF V600突变的转移性黑色素瘤患者接受BRAF联合MEK抑制剂（达拉菲尼+曲美替尼）治疗的预后亚组。BRAF V600突变的转移性黑色素瘤患者，接受维莫非尼单药或联合考比替尼治疗，基因表达谱分析发现2类患者亚组有不同的PFS结局：一类定义为基线时与细胞周期进展相关基因的高表达；另一类定义为基线时与免疫调节相关基因的高表达。在接受维莫非尼治疗的患者中，相比于免疫调节相关基因，细胞周期基因与更短的PFS相关。但在接受考比替尼联合维莫非尼治疗的患者中，并未观察到细胞周期基因对PFS的负性影响。截至目前，尚未在整合模型中评估临床和基因特征。

本研究是一项探索性分析，目的如下：

• 根据基线的预后因素发现PFS和OS结局不同的亚组，无论患者的治疗方式；

• 应用这一预后亚组来发现接受达卡巴嗪、维莫非尼和考比替尼+维莫非尼治疗队列中患者的预后亚组；

• 在BRAF V600突变的转移性黑色素瘤患者中评估既定的基因表达特征与患者PFS和OS的关系。

汇总了BRIM-2，BRIM-3，BRIM-7和coBRIM四项研究。BRIM-2是一项开放多中心II期研究，患者接受维莫非尼单药治疗；BRIM-3是一项开放，多中心，随机III期研究，对比口服维莫非尼和静脉达卡巴嗪；BRIM-7是一项开放，多中心IB期剂量递增研究，评估不同剂量考比替尼联合口服维莫非尼；coBRIM研究是一项随机双盲、III期研究评估口服考比替尼联合口服维莫非尼或安慰剂联合口服维莫非尼。重要的入组标准各个研究基本相似，包括年龄18岁或以上的不可切除IIIC或IV期黑色素瘤患者，携带BRAF V600突变，ECOG PS 0-1份，有足够的器官功能。BRIM-3和coBRIM研究入组了既往未接受过治疗的患者，BRIM-2研究入组了在晚期阶段接受过治疗的患者，BRIM-7研究既入组了初治，也入组了经治患者。基因表达特征分析：采用nCOUNTER平台检测基因表达，根据患者的基因表达数据分为细胞周期或免疫亚组。研究采用递归分割分析（RPA）来探索既定协变量和PFS或OS的关系。

汇总人群中，各个治疗队列患者的基线特征均衡。总体人群中，608例患者的基因表达数据可及，其中312例（51.3%）患者有细胞周期相关基因表达谱，296例（48.7%）患者有免疫相关基因表达谱。基因表达谱可及的患者与总体人群相比，基线特征相似。总体人群的中位随访时间位14.1个月，考比替尼联合维莫非尼治疗队列的中位随访时间为21.7个月；而维莫非尼治疗队列的中位随访时间为9.2个月。

RPA中纳入了所有的患者（n=1365），基线LDH水平，ECOG PS评分，是否合并肝转移，基线SLD均与PFS显著相关，由此可分为6个不同治疗结局的亚组。基线LDH是PFS的最强决定因素，此外，治疗结局还与是否合并肝转移、LDH水平（正常 vs <=2倍 ULN vs >2倍ULN）相关。对于LDH水平升高<=2倍ULN的患者，患者的治疗结局还与基线ECOG PS评分（0 vs >=1分）和SLD（<=44 vs >44mm）相关。在LDH升高<=2倍 ULN，ECOG PS 0分，SLD<=44 mm的患者中，mPFS最长 (11.1 个月; 95%CI, 7.0-18.4)；而在LDH升高>2倍ULN的患者中，mPFS最短(3.5个月; 95%CI, 3.0-3.8)。

进一步根据治疗队列进行分析，观察到相似的PFS趋势，见下图。此外，无论患者的预后亚组，考比替尼+维莫非尼治疗队列的PFS优于维莫非尼单药治疗。在LDH升高<=2倍ULN，ECOG PS 0分，SLD<=44mm的亚组中（预后最好亚组），考比替尼+维莫非尼队列，维莫非尼队列和达卡巴嗪队列的3年PFS率分别为51.8%，26.0%和0%。

图. 总体人群和各亚组患者的递归分割树和PFS

RPA中纳入了所有的患者（n=1365），基线LDH水平，ECOG PS评分， SLD均与OS显著相关，由此可分为5个不同治疗结局的亚组。基线LDH是OS的最强决定因素。对于LDH水平正常的患者，患者的OS还与SLD（<=45 vs >45mm）相关。在LDH升高的患者中，LDH升高的水平（<=2倍ULN vs >2倍ULN）也与OS相关：在LDH升高<=2倍 ULN，OS与ECOG PS 评分相关。mOS在LDH正常，SLD<=45 mm的患者中最长 (27.2 个月; 95%CI, 22.1-32.1)；而在LDH升高>2倍ULN的患者中，mOS最短(6.0个月; 95%CI, 5.3-6.8)。在LDH轻度升高（<=2倍ULN），ECOG PS 0分的患者，预后中等，mOS为16.0个月，部分患者可以取得较长的PFS，3年和4年OS率分别为22%和20%。

进一步根据治疗队列进行分析，观察到相似的OS趋势。此外，无论患者的预后亚组，考比替尼+维莫非尼治疗队列的OS优于维莫非尼单药治疗。在LDH水平正常，SLD<=45mm的亚组中（预后最好亚组），考比替尼+维莫非尼队列，维莫非尼队列和达卡巴嗪队列的3年OS率分别为53.3 %，35.6%和35.6%。

在多因素分析中，相比于细胞周期表达谱，免疫表达谱与更好的PFS和OS相关，分别为HR 0.75（95%CI 0.62-0.89; P = 0.002）和HR 0.74（95% CI, 0.61-0.90; P = 0.002），见下表。在总体人群中和维莫非尼治疗队列中，上述相关性均有显著统计学意义。但在考比替尼联合维莫非尼的治疗队列中，上述相关性无统计学意义。相比于维莫非尼单药，考比替尼联合维莫非尼显著延长PFS和OS，无论患者的基因表达状态。

在纳入所有基因表达状态可及患者（n=608）的RPA分析中，基线LDH水平，SLD和基因表达特征均与PFS显著相关，由此可分为4个不同治疗结局的亚组。基线LDH是PFS的最强决定因素。对于LDH水平正常的患者，患者的PFS还与基因表达谱（免疫 vs 细胞周期）相关。在LDH升高的患者中，SLD（<=60 vs >60mm）也与PFS相关。基线LDH水平正常，且为免疫表达谱的患者，mPFS最长(9.0 个月; 95%CI, 7.1-11.2)；而在LDH升高，SLD>60mm的患者中，mPFS最短(4.0个月; 95%CI, 3.5-4.7)。

在RPA OS分析中，基因表达谱并不是预后因素。在所有基因表达谱可及的患者中，基线LDH，ECOG PS和肝转移是OS的预后因素，由此可分为5个不同治疗结局的亚组。其中基线LDH水平正常，未合并肝转移的患者，mOS最长（22.7个月; 95%CI, 20.3-27.2）；而在LDH升高>=2倍ULN的患者中，mOS最短(6.0个月; 95%CI, 5.1-8.0)。

与既往的研究结果相似，基线LDH，PS状态，基本范围，基因表达谱是影响BRAF V600突变接受BRAF+/-MEK抑制剂治疗的转移性黑色素瘤患者预后的重要因素。在预后较好的亚组中，患者可以取得显著更长的PFS和OS，这也可以解释近期的一些延长随访数据中，观察到OS的平台期。明确不同预后亚组患者接受相应治疗的疗效，可以帮助临床医生个体化的制定治疗决策。