帕纳替尼于2012年和2013年分别在美国和欧盟获批上市，目前已在30多个国家获准用于复发难治以及携带BCR-ABL1T315I突变基因的CML和Ph⁺ALL患者。PACE是一项2期临床试验，旨在评估对达沙替尼或尼罗替尼耐药或不耐受以及因出现BCR-ABL1T315I突变基因耐药的CML和Ph+ALL患者接受帕纳替尼起始剂量为45mg/d的疗效及安全性。该研究中，90％的慢性期CML（CP-CML）患者接受过至少2次已批准的TKI治疗。

本文报道了PACE临床试验5年随访数据，重点关注帕纳替尼治疗CP-CML患者的反应深度以及长期预后情况，以及患者AOEs随着用药时间变化的累积发生率和临床特征。

该研究的研究对象为对达沙替尼或尼罗替尼耐药或不耐受以及存在BCR-ABL1T315I突变基因的CML和成年Ph+ALL患者（N=449；N=270 CP-CML）。随访日期截止于2017年2月6日。

该研究中，帕纳替尼的起始剂量为45mg/次/d，符合减量要求的患者可接受30mg/d或15mg/d。主要研究终点为AP-CML、BP-CML或Ph⁺ALL的患者以及CP-CML与MaHR患者持续6个月时的MCyR。次要终点包括主要分子反应（MMR）、响应时间和持续时间、PFS、OS和安全性。

2010年9月至2011年10月期间，该研究共招募了449例患者，包括270例CP-CML、85例AP-CML、62例BP-CML和32例Ph⁺ALL患者。中位年龄为59岁，47％为女性。受试者的临床特征详见表1。

表1  本研究患者基线和研究结束时特征

该研究中，267例可评估的CP-CML患者在任意时间达到MCyR、CCyR、MMR及4.5-log分子反应分别为60%、54％、40％及24％（图1A）。在CP-CML患者中，任意时间达到MMR和12个月达到MCyR的患者比例分别为82％和59％（图1B、C）。Kaplan-Meier分析显示，5年PFS和OS分别为53％和73％（图1D、E）。

在可评估267例CP-CML患者中，9例（3％）转化为AP-CML（n = 5）或BP-CML（n = 4），转换中位时间为6.4个月；这9例患者中，6例未达到MCyR。在另外的59例CP-CML患者中，88％的患者已接受减低剂量的治疗；无论是否接受先前预估的减低剂量治疗，MCyR和MMR维持率均很高。69例达MCyR的CP-CML患者予以减低剂量治疗后，其中96％能维持MCyR。同样地，达MMR的CP-CML患者予以减低剂量治疗，90％的患者能维持MMR。在无预期剂量减低的CP-CML患者中，维持MCyR和MMR的患者分别为94％、95％。

图1  帕纳替尼对CP-CML患者的总体疗效，以及对达沙替尼或尼罗替尼或BCR-ABL1T315I突变治疗前耐药或不耐受的患者的疗效

在AP-CML患者中，61％的患者达到了MaHR；达到MCyR、CCyR和MMR患者分别为49％、31％和22％。Kaplan-Meier分析显示，AP-CML患者的5年PFS和OS分别为22％和49％。在BP-CML患者中，31％的患者达到了MaHR；达到MMR、MCyR和CCyR的患者分别为13％、23％和18％。BP-CML患者的中位PFS为3.7个月，3年OS为9％。在Ph⁺ALL患者中，MaHR率为41％。达到MCyR和CCyR的Ph+ALL患者分别为47％和38％。Ph⁺ALL患者的中位PFS为3.0个月，3年OS为12％（见图2）。

图2  至2013年10月时，所有进展期患者的疗效，及既往使用达沙替尼或尼罗替尼治疗耐药或不耐受或BCR-ABL1T315I突变的CP-CML患者中预期剂量减低后维持应答

该研究中，≥20％的患者发生治疗相关AE（TEAEs）。在CP-CML患者中，≥40%的患者出现了常见任何等级TEAEs，包括皮疹（47％）、腹痛（46％）、血小板减少症（46％）、头痛（43％）、皮肤干燥（42％）和便秘（41％）。在CP-CML患者中，≥10％的患者出现了常见的3或4级TEAEs，主要包括血小板减少症（35％）、中性粒细胞减少症（17％）、高血压（14％）、脂肪酶增加（13％）、腹痛（10％）和贫血（10％）。

该研究中，患者在治疗后AOEs的累积发生率、治疗后出现的VTE以及帕纳替尼治疗剂量调整后的AE和VTE的发生率等情况详见表2。 随着时间推移，AOEs的累积发病率持续增加，但在CP-CML患者和所有患者的整个研究期间，伴随着1-4年内帕纳替尼治疗中位剂量强度的降低，新发AOEs的发生率保持相对稳定。

表2  治疗相关AEs和VEs的累积率和暴露调整发生率

PACE临床试验的5年随访数据显示，帕纳替尼可作为对达沙替尼或尼罗替尼耐药或不耐受以及因出现BCR-ABL1T315I耐药的CML和Ph⁺ALL患者的有效治疗手段。对于决定开始帕纳替尼治疗的患者，应仔细权衡每例患者治疗风险-收益比，尤其是可能增加AOEs风险的患者，应予以适当地减低剂量或中断；同时，对于既往存在的病症患者，应进行监测和管理，以降低AOEs风险。