1970-01-01
第二届“35 under 35”CSCO-良医汇2018优秀青年肿瘤医师风采大赛评选活动”报名及筛选阶段已正式结束！在众多参与报名筛选的医生中，有100位优秀青年医生脱颖而出！他们将在近期进行三轮PK，展示青年医生风采！第一轮为ASCO最新摘要解读，候选人在主办方指定的2018ASCO口头报告专题中自由选择一份口头报告进行点评（如：背景，结果的评价，对临床的意义，和其他研究的对照，优点和不足等等）,目前100位青年医生在规定的时间内已将解读提交，解读很精彩，现展示出来，供各位品读！欢迎转发，让更多的医生同道看到青年力量！欢迎评论，发表您的见解，与青年医师同台论道！
ASCO 2018 Abstract 4017
TACTICS研究：一项肝动脉化疗栓塞（TACE）联合索拉非尼对比单用TACE治疗肝细胞癌的随机、开放、多中心II期研究
背景：在不可切除的肝细胞癌治疗中，目前尚无证据证实联用TACE和索拉非尼相比单用TACE可以延长无进展生存期（PFS）和/或总生存期（OS）。
方法：在本项随机、开放、多中心的对比研究（NCT01217034）中，入组患者需满足以下条件：诊断为不可切除的肝细胞癌；Child-Pugh评分≤7分；ECGO PS评分0~1分；没有血管侵犯；没有肝外转移；肿瘤最大直径≤10cm并且数量≤10个；重要脏器功能良好，可以耐受治疗。入组患者按1：1比例随机分为两组（各中心内依据是否符合米兰标准、治疗前是否接受过TACE治疗进行分层），分别接受单用TACE治疗（T组）和TACE联合索拉非尼治疗（TS组）。TS组中，在TACE前先给予2~3周的索拉非尼，剂量为400mg qd口服，之后按需行TACE治疗，期间索拉非尼剂量为800mg qd，直至出现无法继续行TACE治疗的进展（TTUP），TTUP定义为由于肿瘤进展、肝功能降至Child-Pugh C级或出现血管侵犯/肝外转移造成的无法继续行TACE治疗。主要研究终点为PFS和OS。本研究中的PFS定义为出现死亡或到达TTUP的时间。次要研究终点为至进展时间（TTP）和安全性。预期TS组的PFS延长40%，即从T组的18个月延长到25个月，预期风险比HR为0.71，统计效能为0.80。
结果：研究由全日本共33家中心共同完成，总共有156例患者入组，随机分入T组（76例）或TS组（80例）。T组和TS组的中位PFS分别为13.5个月和25.2个月（HR=0.59, 95%置信区间0.41-0.87; p=0.006）。OS事件的数量尚未达到统计标准。T组和TS组的中位TTP分别为13.5个月和24.1个月（HR=0.56, 95%置信区间0.38-0.83; p=0.004）。T组和TS组的中位TTUP分别为20.6个月和26.7个月（HR=0.57, 95%置信区间0.35-0.92; p=0.02）。两组患者的不良反应与既往同类研究结果类似。
结论：在不可切除的肝细胞癌当中，相比单用TACE，TACE联合索拉非尼治疗可以显著延长患者PFS。不良事件与已知的TACE联合治疗的临床研究报道的情况是一致的。本研究注册号：NCT01217034.
点评：
肝癌，尤其是无法手术的中晚期肝癌，其疗效一直难以令人满意，在索拉非尼问世之前，中晚期肝癌缺乏有效的一线系统性治疗手段。索拉非尼的横空出世，使得临床医生第一次拥有了晚期肝细胞癌标准的一线系统性治疗，部分改善了这样的被动局面。然而，无论是奠定索拉非尼晚期肝癌一线治疗江湖地位的SHARP研究[1]，还是将索拉非尼推广至人口和肝癌患者最为密集地区的ORIENTAL研究[2]，患者的肿瘤缓解率只能说是差强人意（两项研究中的客观缓解率分别为2%和3.3%），索拉非尼在正面战场上独立对抗肝癌的表现仍然显得单薄。因此，自从索拉非尼正式成为晚期肝癌的一线治疗开始，临床医生便一直没有停下寻找索拉非尼最佳搭档的脚步，在这个过程中留下了一串串或深或浅的足迹。TACTICS研究便是这串足迹中最新的一个，这是日本学者最近完成的一项随机、开放、多中心的II期研究，研究目的是对比在不可切除的肝细胞癌中，TACE联合索拉非尼治疗与单用TACE相比，是否可以获得更好的效果。
汤钊猷院士曾在《孙子兵法照亮控癌路》报告中，从全局战略高度着眼，通过孙子军事思想高屋建瓴地提出了肝癌防治的策略。而巧合的是，TACTICS在英文中恰好也是“策略，战术”的意思，那么接下来，让我们以军事经典《孙子兵法》为线索，来解读和探寻TACTICS研究中体现出来的治疗中晚期肝癌的战术策略和战略智慧。
一、夫未战而庙算胜者，得算多也；未战而庙算不胜者，得算少也。多算胜，少算不胜，而况于无算乎？吾以此观之，胜负见矣。
这句话的意思是，在开战之前，就应该先筹划好作战策略，推演战争过程，如果推演的结果是获胜，那么实际获胜的可能性大一些；如果推演的结果是失败，那么实际获胜的可能性就小一些，更不要说根本就不提前谋划，仓促应战了，结果肯定是必败无疑。本句出自《孙子兵法-始计篇》，始计篇是兵法十三篇中的第一篇，充分体现了孙子把战前的充分计划、战略的提早制订置于战略顶点的高度上。
肝癌的治疗亦是如此，在开始一项临床研究之前，治疗策略的制定同样是至关重要的。选用TACE作为索拉非尼的搭档，是TACTICS研究的第一个成功点。
SHARP研究结果发表的第二年，Richly等人便发表了一项索拉非尼联合阿霉素治疗进展期肝癌的I期研究[3]，揭开了索拉非尼联合其它系统性治疗探索的序幕。但是，几乎所有联合系统性治疗的I、II期研究带来的生存获益都不理想，中位PFS为3.7~7.5个月，中位OS为7.4~13.7个月，与SHARP研究中单用索拉非尼的结果非常接近，联合治疗反而增加了患者的不良反应发生率[3-9]。只有一项索拉非尼联合应用依维莫司的回顾性研究中，在中位PFS仅为6.77个月的情况下，中位OS达到了惊人的40.1个月[10]。但值得注意的是，这是一项研究人群为肝移植术后复发的回顾性研究，而且有超过一半的患者仅有肝外复发，因此其结果并不具备代表性。
另一方面，作为目前应用最广泛的中晚期肝癌治疗手段——TACE[11]，也存在着诸多不足：首先，反复行TACE治疗对患者肝功能的损伤是不容忽视的，这在一定程度上影响了TACE带来的生存获益[12]，如果没有有效的间歇期治疗，为了保护肝功能而延长TACE治疗间隔，有可能会引起肿瘤的进展；其次，目前TACE只是BCLC B期肝癌的标准治疗[13]，但这部分患者只占肝癌患者的10~15%[11,14-17]，在中晚期肝癌中占据多数的C期患者并非TACE治疗的最佳适应证，而索拉非尼却恰恰是欧美指南中推荐的C期患者的一线治疗[14,18,19]；第三，TACE治疗对肿瘤供血动脉的栓塞可诱导肿瘤细胞缺血缺氧，从而增加VEGF的合成释放，促进新生血管的形成，有可能促进肿瘤细胞的增殖和转移[20,21]，而索拉非尼则通过阻断Raf-MEK-ERK通路在Raf激酶水平抑制肿瘤细胞增殖，通过阻断VEGFR-2和PDGFR酪氨酸激酶通路产生抗新生血管生成效应[22]，正好可以弥补TACE治疗的不足；第四，在BCLC C期肝癌中，与索拉非尼的表现相反，TACE可以带来较高的肿瘤客观缓解率，但在改善OS方面稍显逊色[23]。因此，尽管早在上世纪90年代，学者们便开始了对于TACE联合其它治疗方法的探索[24]，但直到索拉非尼的出现，才终于伯牙逢子期，孟良遇焦赞，中晚期肝癌的治疗领域出现了一对理论上的黄金搭档，宛如刘备手中的雌雄鸳鸯双股剑，双剑合璧，涌现出了诸如著名的post-TACE研究[25]、START研究[26]、SPACE研究[27]和TACE 2研究[28]等为数众多的相关临床研究。TACTICS研究沿用了这一成功的治疗组合策略，也为收获一个良好的研究结果奠定了基础。
二、古之所谓善战者，胜于易胜者也。是故胜兵先胜而后求战，败兵先战而后求胜。
本句出自《孙子兵法-军形篇》，意思是说所谓善战者，总是擅长战胜那些容易战胜的敌人。因此所谓胜利之师是先具备获胜的条件再去交战，而如果是先同敌人交战，再以期从战斗中寻找获胜的机会，那么失败便指日可待了。这句话的内涵是想要取得战争的胜利，一方面要注意加强自身的军事建设，另一方面要善于寻找易于战胜的敌人。应用在肝癌的治疗领域，便是要根据不同的治疗方式，选择合适的目标人群，以使治疗的效果达到最优化。
TACTICS研究在这方面堪称做到了极致，入组患者有以下特点：1、不可切除的肝癌；2、肝功能良好（Child-Pugh评分≤7分）；3、无血管侵犯，无肝外转移；4、肿瘤负荷相对不大（肿瘤最大直径≤10cm并且数量≤10个），可以说是精心挑选了最适合TACE治疗的患者群体。因此，该研究中单用TACE治疗的PFS都达到了13.5个月，远超过既往纳入了BCLC C期患者的研究中单独治疗的2.1~6个月的结果[29-31]，再加上索拉非尼，堪称如虎添翼，得到长达25.2个月的PFS便也是顺理成章的事情了。与此形成鲜明对照的是索拉非尼作为肝癌切除术或根治性射频消融术后辅助治疗手段的STORM研究[32]，该研究因为选择的研究人群为相对早期的患者，实际的复发风险较低，因此并未达到降低复发率的主要研究终点。这也提醒我们，选择适当的治疗人群对于靶向药物治疗肝癌的临床研究成败具有非常重要的意义。
同时，我们也需要清醒地认识到，TACTICS研究中入组群体的高度选择性是一柄双刃剑，既帮助本研究收获了一个令人欣喜的结果，同时也成为本研究最大的局限性之一。如前文所述，TACTICS研究的入组标准堪称苛刻，符合标准的患者比例非常小，这在很大程度上限制了研究结果的应用和推广。
三、所谓古之善用兵者，合于利而动，不合于利而止。
这句话出自《孙子兵法-九地篇》，意思是说善于用兵的将领，应当灵活制订战术策略，符合自己的利益就迅速行动，不符合自己的利益就停止行动，令行禁止，随机应变，才能取得战争的胜利。肝癌的治疗也是如此，应当密切观察随访，根据肿瘤的反应、患者的一般状况、肝功能的改变等情况随时调整治疗策略，才能取得相对较好的疗效。
SPACE研究[27]中，TACE是按时进行的，初次治疗后第3、7、13个月各做一次，之后每6个月做一次，治疗方案过于僵化和死板，导致联合治疗组和单用TACE组（合并安慰剂）的PFS分别为5.6个月和5.5个月。而post-TACE研究[25]中，虽然TACE的时间间隔是灵活的，但由于只纳入TACE治疗后肿瘤有缓解的患者，因此，联合治疗组患者开始口服索拉非尼的时间基本上都在TACE治疗的9周之后，有可能错过了最佳的联合用药时机，正所谓担水灭火，趋之犹恐不及，何况缓行乎！联合治疗组和单用TACE组（合并安慰剂）分别得到5.4个月和3.7个月的PFS也就不足为奇了。
TACTICS研究充分汲取了前人的教训，采用按需进行的TACE治疗模式，不仅更加灵活，使得治疗更加有的放矢，而且更贴近真实的临床实践，更具临床可操作性。也提醒我们在设计临床研究时，要更多地考虑实际临床治疗的流程和可操作性，否则再好的研究也只能是镜花水月空中楼阁。
四、故不尽知用兵之害者，则不能尽知用兵之利也。
这是《孙子兵法-作战篇》中的一句话。孙子用这句话来提醒各位将领，战争是一柄双刃剑，如果你不能清醒地认识到战争为本国带来的弊端，也就无法真正享受战争为本方带来的利益。正所谓杀敌一千，自损八百，我们在肝癌的治疗当中，同样也要重视治疗为患者带来的不良反应。
包括TACE 2研究[28]在内的绝大多数研究[25-27,29,31]，研究者都采用了400mg bid或800mg qd的索拉非尼常规剂量，希望能够与临床用药保持一致，同时在TACE间歇期保持足够的抗肿瘤强度。但事与愿违，由于较高的不良反应发生率，大部分研究的联合治疗组中索拉非尼实际中位每日应用剂量都少于600mg33。TACE 2研究28中，由于严重不良反应而无法耐受治疗，联合治疗组有几乎一半的患者只接受了1次TACE，而单用TACE组这一比例只有约1/3；并且联合治疗组在前12个月内接受的TACE治疗程数也明显少于单用TACE组。
TACTICS研究则在索拉非尼的治疗剂量方面巧妙地设置了一个TACE前的2~3周的400mg qd的爬坡剂量，这点小小的改动看似无关痛痒，实则四两拨千斤，内蕴乾坤，既提高了患者对于靶向治疗的耐受性，又更加符合临床实践习惯，同时尽量避免了靶向治疗不良反应的高发时间与TACE后的不良反应重叠，也是本研究能够获得较好结果的一个重要因素。
总而言之，在瑞戈非尼、乐伐替尼、安罗替尼等新的靶向药物如雨后春笋不断涌现之时，在以PD-1/PD-L1为代表的免疫治疗炙手可热之际，TACE、索拉非尼这些看似有些过气但已在对肝癌的战争中征战多年，立下汗马功劳的治疗手段仍然是我们需要倚重的。如何利用好已有成熟的治疗手段，通过设计更好的临床研究来充分发掘这些治疗手段的潜能，可能是我们作为临床肝癌专科医师所要思考的更为现实的问题。TACTICS研究为我们树立了一个非常好的范例，期待未来有更多设计更为巧妙，更具临床可操作性的中晚期肝癌的研究问世，帮助我们在对垒中晚期肝癌的战争中取得更为主动的地位。
最后用一首小诗结束我们的解读：丹心铸就鸳鸯剑，劈霜破雪斩冥顽。书生岂是等闲辈，誓逐癌魔离人间！
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