研发失败意味着资金投入的损失和股票价格的下跌，虽然大型药企大多可以承受，但对于小型药企而言，新药研发失败有可能导致整个企业的破产。今年是新冠病毒席卷全球的第二年，许多临床研究因为疫情原因不得不中断，今天我们综合Next Pharma数据库、Fierce Biotech、行业公告等公开渠道的信息，盘点2021年国内外十大临床研究失败产品。

国内部分

1. 康柏西普海外临床研究失败，国内新适应症审批受阻（康弘药业）

2021年4月25日晚，康弘药业公告称，公司核心产品康柏西普海外3期临床Panda研究失败，根据其公告：参与本次试验的68个试验中心，有一半以上的受试者视力在注射后较基线变化等于甚至低于零，基于这一结果，康柏西普全球KH916全面暂停。预计其未来已无法带来经济利益流入，该为其5年的全球临床项目截至2020年末累计资本化支出共13.97亿元，全部转入当期损益。

（来源：CDE官网  12月19日）

2. 多纳非尼治疗晚期结直肠癌的Ⅲ期临床（泽璟制药）

2021年8月17日，泽璟制药宣布了甲苯磺酸多纳非尼片的两项III期临床试验结果，在治疗二线以上晚期结直肠癌的结果分析中显示，多纳非尼相较于对照组在中位总生存期（mOS）的主要疗效指标上未达到预设的优效目标，决定终止多纳非尼单药治疗该适应症的进一步开发。

该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心试验（ZGDC3），共计入组患者 536 例，主要目的是评价多纳非尼治疗二线以上晚期结直肠癌的有效性，次要目的是考察多纳非尼的安全性和耐受性。泽璟制药对于该项研究失败给出的初步原因是：部分对照组患者不规范使用其它治疗药物；入组的患者多为末线，疾病进展较快；试验开展过程中，晚期结直肠癌后线标准治疗已经发生较大改变。

多纳非尼是一种口服多靶点、多激酶抑制剂类小分子抗肿瘤药物。2021年6月，多纳非尼一线治疗晚期肝细胞癌适应症获批上市。目前，多纳非尼片联合柔红霉素和阿糖胞苷治疗复发性急性髓系白血病（AML）的I期试验仍在进行中，还开展了多项与肿瘤免疫治疗药物联合治疗晚期肿瘤的研究。

海外部分

1. 服抗新冠病毒药物Avigan®（法匹拉韦）临床试验在主要终点上没有达到统计学意义。（Toyama Chemical/Appili Therapeutics）

Avigan(Favipiravir) 是一种病毒 RNA 依赖性 RNA 聚合酶(RdRP)的选择性抑制剂，对包括新型冠状病毒在内的单链 RNA 病毒具有强效抗病毒活性。2021年11月12日，Appili Therapeutics Inc.宣布3期PRESECO临床试验评估口服抗病毒药物Avigan®法匹拉韦治疗轻度至中度新型冠状病毒肺炎（COVID-19）的临床试验在持续临床恢复时间的主要终点上没有达到统计学意义。消息出来后，11月11日股价大跌15%，导致临时停牌。11月12日，IIROC决定对Appili Therapeutics公司恢复交易，截止到北京时间23点，股价继续暴跌65%，两个交易日合计暴跌80%。

2. Balixafortide未能通过HER2阴性乳腺癌3期临床，股价下滑近70%（Polyphor）

瑞士生物技术公司Polyphor、其关键癌症产品Balixafortide未能通过后期试验，未来充满不确定性。

该试验是一项名为Fortress的3期测试，该公司的的GPCR衍生的药物balixafortide在400多名晚期HER2阴性乳腺癌患者中与Eisia公司的Halaven（eribulin）一起联用。

在6月28日早上的一次更新中，Polyphor公司表示，该研究的共同主要终点，即客观反应率（ORR）没有达到预期（13%对13.7%，p值为1.00）。6月28日早上，Polyphor的欧洲股价下跌了约70%。

3. 口服乙型肝炎病毒EDP-721暂停研发计划（Enanta Pharmaceuticals）

Enanta Pharmaceuticals正在停止其针对EDP-721的口服乙型肝炎病毒（HBV）计划的工作，此前在1期研究中发现了严重的安全问题。EDP-721是一种口服HBV RNA治疗药物，在健康志愿者的1期研究中一直处于递增剂量的方案，但在给予药物后，在这些健康受试者中发现了"不良事件"。

4. Venglustat治疗常染色体显性多囊肾病的II/III期研究

2021年6月1日，赛诺菲停止了venglustat在常染色体显性遗传性多囊肾病（ADPKD）中的关键临床试验。Venglustat是一种新型的口服研究性疗法，可能通过抑制异常GSL积累来减缓某些疾病的进展。不过其2/3期研究发现，与安慰剂相比，venglustat并没有显著降低ADPKD患者的总肾容量生长率。

5. Tilsotolimod未能达到治疗黑色素瘤3期研究的主要重点（Idera Pharmaceuticals）

3月18日，Idera Pharmaceuticals宣布，TLR9激动剂Tilsotolimod（IMO-2125 ）联合CTLA4抗体伊匹木单抗治疗PD-1难治性晚期黑色素瘤的关键注册性临床3期研究（ILLUMINATE-301），未达到ORR的主要终点。应答率不佳导致Idera的股价下跌了55%。

Tilsotolimod，之前被称为IMO-2125，于2017年进入人们视野，当时Idera报告了接受TLR9激动剂与百时美施贵宝抗CTLA-4抗体Yervoy联合使用的九名患者中的四名的出现应答。这些患者对抗PD-1抑制剂出现抵抗，这增加了尽管接受Keytruda或Opdivo但仍有相当数量进展人的希望。但在较大的2期临床研究中，其应答率仅一半，未达到预期。现在，第3阶段的数据对替索托莫德的前景造成了又一次打击。接受替索托莫德和Yervoy的患者的客观反应率为8.8%，而仅接受Bristol Myers药物的患者为8.6%。

6. Otividex治疗梅尼埃病的III期研究（Otonomy）

2月22日，Otonomy发布消息，宣布Otividex治疗梅尼埃病（曾称美尼尔病）的III期临床试验未达到主要终点。受此消息影响，Otonomy股票下跌44％，收于3美元。

梅尼埃病是一种特发性内耳疾病，主要的病理改变为膜迷路积水，临床表现为反复发作的旋转性眩晕、波动性听力下降、耳鸣和耳闷胀感，可造成永久性的听力损失。Otividex是地塞米松的缓释制剂，该试验是一项在美国和欧洲开展的前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照III期研究。

在两项早期的3期研究产生混合数据近四年后，研究人员随机分配了148名患有Ménière's（一种引起眩晕等症状的内耳疾病）的患者，接受单次鼓板内注射类固醇地塞米松或安慰剂的缓释制剂。主要终点评估了第三个月患者日记中记录的眩晕天数。在该分析中，Otividex并不比安慰剂更好，导致该研究未达到其主要终点，p值为0.312。然而，Otonomy还提出了一项每方案分析，其中减少了12名患者，将Otividex与眩晕天数下降联系起来，P 值为 0.031。

7. Telaglenastat治疗非鳞状非小细胞肺癌的Ⅱ期研究（Calithera Biosciences）

11月5日，Calithera Biosciences宣布决定终止Telaglenastat联合化疗+免疫标准护理一线治疗IV期非鳞非小细胞肺癌的临床Ⅱ期研究（KEAPSAKE），终止研究的原因是在接受telaglenastat治疗的患者中缺乏临床获益的证据。

KEAPSAKE是一项随机、安慰剂对照的双盲研究，纳入具有KEAP1或NRF2突变的IV 期非鳞非小细胞肺癌(NSCLC)患者。2021年10月27日揭盲时，共有40例患者被随机分组接受治疗。揭盲时可用的疗效数据，包括研究者评估的无进展生存期 (PFS)，并未证明临床获益。同时，数据分析得出的进一步结论是，该研究取得阳性结果的可能性非常低。因此，在 KEAPSAKE指导委员会成员同意的情况下自愿停止该研究。

8. Eryaspase治疗胰腺癌的III期研究

10月25日，Erytech Pharma宣布，Eryaspase 二线治疗转移性胰腺癌患者的Ⅲ期研究（TRYbeCA-1）顶线结果，与单独化疗相比，试验组未达到其总生存期 (OS) 的主要终点。受此消息影响，ERYTECH跌幅达到40%（-39.96%）。本次TRYbeCA-1研究共纳入512例患者，与单独化疗相比，eryaspase治疗组的OS有所改善，风险比 (HR) 为0.92（95%CI, 0.76-1.11)；然而，在意向治疗人群中，差异无统计学意义（p=0.375）。使用eryaspase加化疗的中位OS为7.5个月（95% CI，6.5-8.3），而单独化疗为6.7个月（95% CI，5.4-7.5）。

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