Abstract 4003：REACH-2 一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究：雷莫芦单抗对比安慰剂二线治疗索拉非尼一线治疗后进展或无法耐受索拉非尼治疗的AFP升高的晚期肝细胞癌（Abstract No：4003）

背景

在肝细胞癌中，AFP数值与患者预后呈负相关。此外，AFP表达与血管内皮生长因子（VEGF）和血管内皮生长因子受体（VEGFR）表达存在一定的相关性。而Ramucirumab (RAM)作为一种全人源IgG1单克隆抗体，可有效阻断VEGFR2与配体的结合，从而抑制肿瘤生长及改善患者预后。REACH-2研究旨在验证REACH研究中所观察到的AFP≥400 ng/mL患者从RAM的治疗中获益。

方法

入组人群：年龄大于等于18岁，肝细胞癌患者，BCLC分期为C期或局部复发以及不适合局部治疗的B期患者，甲胎蛋白（AFP）≥400 ng/mL，Child-Pugh A级，ECOG PS评分 0或1，索拉非尼治疗后进展或无法耐受索拉非尼治疗。患者被随机（2:1）分为RAM组（RAM 8 mg/kg IV, Q2W）和安慰剂对照组（PL 8 mg/kg IV, Q2W），并提供最佳支持治疗，直到疾病进展或出现不可耐受的毒性。主要研究终点为总生存期（OS）。次要研究终点包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR，依据RECIST v1.1标准）和安全性。

结果

292例患者被随机分入RAM组（197）和PL组（95）。两组基线特征基本平衡但安慰组中位AFP偏低。RAM治疗显著延长了OS （中位生存期 RAM 8.5 月 vs. PL 7.3 月; HR 0.710; 95%CI: 0.531, 0.949; p=.0199）。RAM组和PL组客观缓解率（ORR）分别为4.6% vs 1.1%  (p=.1697)，疾病控制率（DCR）分别为59.9% vs 38.9% (p=.0006)。RAM组发生率≥ 5%的3级及以上级别不良事件为高血压 (RAM: 12.2%, PL: 5.3%)和低钠血症(RAM: 5.6%, PL: 0%)。

结论

REACH-2研究达到主要研究终点，RAM治疗为基线AFP≥400 ng/mL的索拉非尼治疗后进展或索拉非尼不耐受的肝细胞癌患者带来显著的生存获益并降低了死亡风险。此外，本研究中RAM治疗耐受性良好，安全性特征与已知的RAM单药治疗安全性数据相一致。REACH-2研究是第一个在生物标志物选择性肝细胞癌患者人群中开展、并在有效性和安全性方面都取得良好结果的III期临床试验。临床试验信息: NCT02435433

点评：

原发性肝癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，我国原发性肝癌最常见的病理类型为肝细胞癌（HCC）。因多数患者具有基础肝病（慢性乙型病毒性肝炎），早期诊断较为困难，仅15%的患者能进行手术治疗，且局部治疗后容易复发，预后较差。中国肝癌发病率和死亡率均超过了全球一半以上。肝癌发病率与死亡率之比高达0.95。新药的不断涌现，为肝癌的治疗提供了更多更优的选择，并改善了患者预后及提高其生活质量。

REACH-2研究在刚刚结束的ASCO大会上报道了鼓舞人心的结果。但由于中国肝癌在病因和基础肝病等方面都与国外有着较大差异，且为了进一步探索Ramucirumab应用于中国晚期肝癌患者的有效性和安全性，REACH-2研究中国部分扩展队列目前正在积极入组患者。

一．晚期HCC二线治疗的选择

目前写进指南的HCC二线治疗选择主要有两种药物，分别是瑞戈非尼及Nivolumab。

RESORCE试验主要针对无法切除的HCC在使用索拉非尼治疗期间出现病情进展的患者使用抗肿瘤药瑞戈非尼作为二线治疗进行了评价。该试验结果显示，与安慰剂相比，瑞戈非尼治疗可使总生存期得到统计学意义和临床意义的改善[1]；2017年4月美国食品药品监督管理局（FDA）批准瑞戈非尼用于既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌（HCC）患者的二线治疗。

纳武单抗在2017年9月经FDA批准用于接受过索拉非尼治疗后的HCC患者。获批是基于CheckMate-040研究中患者的肿瘤缓解率和缓解持续性数据。该项开放标签、多中心1期/ 2期试验评估了Nivolumab在既往接受索拉非尼治疗的肝细胞癌（HCC）患者中的作用。研究结果显示，14%的患者在Nivolumab治疗后出现缓解，且缓解时间最长为38.2个月[2]。

二．除此之外，二线治疗还有其他药物可供选择么？

文中解读的REACH-2试验的结果提示，针对索拉非尼不耐受或使用后疾病进展且AFP水平较高（≥400ng/ml）的HCC患者，使用雷莫芦单抗单抗作为二线治疗是可以使部分患者获益的。

CELESTIAL试验针对接受过索拉非尼治疗，而且可能接受过两项针对HCC的系统性治疗的晚期HCC患者。研究结果表明，Cabozantinib二线治疗HCC表现较好疗效，与安慰剂组相比，卡博替尼组患者的mOS、mPFS和ORR均有显著改善，且安全性可控[3]。2018年5月Cabozantinib被FDA批准用于晚期HCC的二线治疗。

KEYNOTE-224临床研究评估了Pembrolizumab用于既往接受索拉非尼治疗晚期肝癌患者的有效性和安全性，结果显示，ORR为16.3%，DCR为61.5%，mPFS为4.8个月，mOS尚未达到[4]。因此，Pembrolizumab也可考虑用于晚期HCC的二线治疗。

我国自主研发的小分子靶向药物阿帕替尼目前正在进行中的一项III期临床研究，主要针对化疗失败或索拉非尼治疗进展或不耐受的晚期HCC患者，结果让我们拭目以待。

三．我不是药神：二线=放弃？

近日《我不是药神》刷爆了朋友圈。这部口碑爆棚的国产电影，改编自一个真实的故事：代购救命药。恰好片中所提到的救命药就是抗肿瘤药物。

对于一名肿瘤科医生来说，按原则按规范去诊疗每一个患者就尽到医生的责任了，但是站在患者的角度，医生的每一个决策可能往往会牵动整一个家庭。以肝癌中使用索拉非尼为例(未进医保前），每个月5万多的开销，3个月后可获得免费赠药，总花费15万，对于一般家庭来说，大部分还是能承受的。然而，经过一段时间后，病情进展了，需要更换二线治疗药物了，而二线治疗所使用的药物往往是新药，且费用高昂，是砸锅卖铁全力以赴还是保守治疗消极等待？仿制药对于这样的患者群体就是一道希望和一线曙光。但我认为这是不可取的，只有不断扩大医保覆盖面以及加快国内新药研发，才是解决“需求”矛盾的根本方法。

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