Abstract 3510  REVERCE研究更新：瑞戈非尼序贯西妥昔单抗对照西妥昔单抗序贯瑞戈非尼治疗FU、奥沙利铂和伊立替康治疗失败的转移性结直肠癌（mCRC）患者的随机Ⅱ期研究——生物标志物分析

背景：REVERCE研究已证实瑞格非尼后使用西妥昔单抗±伊立替康治疗（R-C arm）对比西妥昔单抗±伊立替康后使用瑞格非尼治疗（C-R arm）的预处理转移性结直肠癌患者具有更长的生存时间（中位OS：17.4 vs. 11.6个月，HR 0.61；Shitara K, et al. GI Symposium 2018）。生物标志物分析评估了多种候选生物标志物与临床结果的关联。

方法：对氟尿嘧啶、奥沙利铂及伊立替康治疗失败的KRAS 2号外显子野生型的转移性结直肠癌患者进行随机分组。主要研究终点是OS。次要研究终点包括初始治疗的无进展生存期（PFS1）、二次治疗（PFS2）的无进展生存期、安全性及生活质量。包括ctDNA或与EGF或VEGF通路相关的多个血清蛋白的致癌基因改变序列生物标志物分析，是一个探索性的终点。

结果：在随机入组的101例患者中，收集到98例血浆和血清标本。基线时生物标志物队列（n＝98，HR 0.61）和所有RAS/RAF野生型（n＝86，HR 0.60）患者中的OS风险比与整个队列的OS风险比一致。血清蛋白标志物分析发现，R-C组在所有亚组中始终显示较长的OS期。PlGF或VEGFR-3水平与PFS1之间存在显著的交互作用，在较高的PlGF和VEGFR-3水平上R优于C。在基线RAS/RAF野生型患者中，R治疗后有1、0、0、2、2例患者观察到继发RAS、BRAF、EGFR S492R突变以及HER2和MET扩增，C治疗后有11、1、2、4、4例患者（有重叠）观察到。

结论：这项试验显示了对于已治疗过的转移性结直肠癌患者，瑞格非尼后使用西妥昔单抗对比西妥昔单抗后使用瑞格非尼具有更长的OS，无论生物标志物亚组如何。西妥昔单抗治疗后观察到的新发致癌性突变比瑞格非尼更加频繁。

点评：

REVERCE研究在2018年ASCO-GI会议上首次报告即引发业界的强烈关注，因该研究结果出人意料，让大家不得不思考在mCRC整体治疗布局当中，抗VEGF与抗EGFR两种靶向药物的使用顺序及策略布局的问题。该研究证实经治的晚期CRC后线治疗中瑞戈非尼序贯西妥昔单抗的疗效更优，随后对入组病例的血液样本进一步分析发现，无论哪个生物标志物亚组，经治的晚期CRC患者中R-C组OS期更长。PlGF或VEGFR-3水平与PFS1显著相关，若PlGF和VEGFR-3表达水平高，则瑞戈非尼优于西妥昔单抗。在基线RAS/RAF野生型患者中，继发的RAS、BRAF、EGFR S492R突变以及HER2和MET扩增在西妥昔单抗治疗后比瑞戈非尼治疗后更常见。从目前的生物标志物研究很难解释两组的OS差异。我们再系统回顾一下REVERCE原始研究的详细数据：

                   R-C组              C-R组

中位OS         17.4个月           11.6个月

PFS1             2.4个月            4.2个月

PFS2             5.2个月            1.8个月

主要终点OS结果显示，R-C组观察到了73%的终点事件，中位OS期为17.4个月，而C-R组则是88%的终点事件，中位OS期为11.6个月，HR=0.61（95% CI，0.39–0.96），P=0.029。最重要的次要终点PFS期。R-C组对比C-R组，PFS1分别是2.4个月对4.2个月，HR=0.97（95%CI 0.62-1.54），P=0.91；PFS2分别是5.2个月对比1.8个月， HR=0.29（95% CI，0.17–0.50），P<0.0001。亚组分析结果影响OS的临床因素里，多数分层因素均与总体结果一致，支持R-C模式优于C-R模式。值得注意的有两个亚组情况，第一个是按原发灶左右半的亚组分析显示，左半患者R-C组的OS期为20.5个月，显著优于C-R组的11.9个月，HR=0.51（0，30-0.86），P=0.011。而右半患者则不影响（HR=0.88）。另外一个是按RAS/BRAF状态分层，双野生型患者R-C模式的OS期为18.2月，显著长于C-R模式的12.7个月，HR=0.60（0.37-0.98），P=0.036。而突变患者则不影响（HR=0.86）。研究结论

R-C模式OS期更长，PFS1没有差别，但西妥昔单抗PFS2显著改善。各亚组间的趋势是一致的。

我们发现瑞格非尼三线使用的中位PFS是2.4个月，四线使用的中位PFS是1.8个月，而常规的疗效评估是42天（1.4个月）进行，可见瑞格非尼四线使用的中位PFS几乎等于常规42天评估时间，三线使用能轻微延长PFS，所以可以推断瑞格非尼要三线使用，太晚使用对OS无明显延长。爱必妥三线使用的中位PFS是4.2个月，四线使用的中位PFS是5.2个月，可见爱必妥无论是一线、二线、三线、四线使用，都是很有效的药物，而且末线使用延长的PFS对延长OS贡献很大。四线使用的中位PFS 5.2个月比三线的4.2个月还延长一个月，部分提示爱必妥用药的时机很重要，究竟跟肿瘤负荷有关，肿瘤负荷越大时使用获益越明显，肿瘤负荷小时使用获益不明显，还是一线使用贝伐珠单抗后，可能影响后线EGFR单抗的疗效发挥，这种影响如果在贝伐珠单抗与EGFR单抗使用之间“洗脱”一段时间，则可以得到部分消除，EGFR单抗的疗效才能得到更好发挥？目前CRC的靶向药物主要分为两大类：抗EGFR（西妥昔单抗、帕尼单抗）和抗VEGFR（贝伐珠单抗、阿柏西普、雷莫芦单抗、瑞戈非尼等）。在RAS野生型的左半肠癌患者中这两大类靶向药物的使用顺序，以及进展后是跨线使用还是更换靶向药一直是讨论的热点。如何布局是最合理的？最佳的靶向组合策略是一线EGFR单抗，然后贝伐珠单抗、TKI（瑞戈非尼）等、爱必妥再应用？还是抗VEGF治疗（贝伐单抗跨线，或抗VEGFR的TKI瑞戈非尼），中间可考虑化疗再应用或者观察洗脱，最后末线才使用EGFR单抗如西妥昔单抗？ 个人认为如果需要转化手术或者肿瘤负荷大，可尽早线使用爱必妥，毕竟爱必妥缓解率高，如果能达到手术切除病灶，OS获益会更明显。除此之外，爱必妥可放到末线使用。

【温馨提示】：如果您觉得邱立新医生解读的好，请点击下方收藏并将文章分享给更多的同道！当然，您也可以在下方留下您的个人见解哦！

41本，27种肿瘤，63万字的【肿瘤患者指南丛书】，赶紧扫描或识别下方二维码，即可免费拥有！