狄诺塞麦新辅助疗法用于可切除的骨巨细胞瘤：俄罗斯多中心研究的初步结果

背景: 骨巨细胞瘤 (GCTB) 是一种累及年轻成人的相对罕见，良性但有局部侵袭性累及年轻成人的溶骨性骨肿瘤。这是一项在俄罗斯联邦进行的GCTB治疗的 非介入性观察性研究。旨在了解俄罗斯手术和/或狄诺塞麦 (Db) 治疗 GCT 的流行病学数据和临床疗效。

方法：在2016年8月至2017年10月期间，112 例患有GCT的成年患者入组。有十个俄罗斯癌症中心纳入本研究。主要研究终点是疾病进展时间。54例可切除和不可切除GCTB成年和骨骼成熟的青少年患者接受每4周一次的 Db（ 120 mg）皮下注射，研究开始第8天和第15天给予负荷剂量（120mg） 皮下注射。手术治疗方式 (N = 25) 包括病灶内刮除 （伴或不伴骨水泥填充骨缺损）、边缘切除、广泛的局部切除、或 enbloc整块切除，有或没有重建手术。

结果: 纳入患者112 例， 71 例可进行疗效评价。中位随访时间为12.5 月。纳入对象中51.8% 为女性，中位年龄为35岁。最常见的发病部位是长骨骨骺端 (63%)， 44% 的病例病变位于股骨远端或胫骨近端。不常见累及的部位为椎骨 (3.5%)，骨盆 (8%)， 头骨 (0.8%) 和手的小骨 (2.6%)。在纳入的112例患者中，54例接受 Db治疗和16例可切除的GCT患者可进行疗效评价，16例患者进行了病灶内刮除和边缘切除。16例手术患者中，6例 (37.5%)出现疾病进展。疾病进展时间为术后6月 (Db平均注射次数 11次)。71例患者中，有25例仅接受外科治疗。在这25例患者中， 有4例 (16%)进行了病灶内刮除和广泛切除术。4例中有 2例 (50%)出现疾病进展，疾病进展时间为术后7月。

结论：在这项研究中，在接受Db新辅助治疗的可切除GCT患者中，只有37.5% 出现疾病进展。而在只接受手术处理组的患者出现疾病进展比例为50%。这项研究证实新辅助 Db治疗对于可切除的GCTB是一种潜在可能的治疗选择，以避免毁损手术和减少复发的风险。本研究尚需进一步观察。

点评： 

骨巨细胞瘤（GCTB）是最常见的骨来源良性-交界性肿瘤，具有局部侵袭性特征，通常行刮除植骨后容易复发，如何降低该肿瘤术后复发一直是其治疗的难点和热点。本研究观察了破骨细胞抑制因子狄诺塞麦新辅助治疗对控制骨巨细胞瘤术后复发的效果，结论得出接受新辅助治疗的骨巨细胞瘤患者术后复发比例（37.5%）低于单纯手术治疗组（50%），提示狄诺塞麦新辅助治疗对于可切除的骨巨细胞瘤是一种潜在的有效治疗方式。其临床意义主要在于：从综合治疗角度出发，采用特定的破骨细胞抑制因子，可以有效的抑制破骨细胞来源的肿瘤生长，从而使骨巨细胞瘤患者术后获得更长的无疾病复发期，降低治疗费用和复发风险。

一、  为什么狄诺塞麦可以用于抑制骨巨细胞瘤复发？

狄诺塞麦（Denosumab）是细胞核因子κ-B受体活化因子配体（RANKL）抑制剂，其通过特异性作用并结合于破骨细胞RANKL，阻碍RANK在破骨细胞前体细胞和成熟细胞表面的结合，进而抑制破骨细胞活性，降低骨吸收。而骨巨细胞瘤是以含有大量多核破骨样巨细胞为特征的肿瘤，这些巨细胞经研究证明表达RANK，也是肿瘤侵袭性骨损害的原因[1]。因此，应用狄诺塞麦可以特异性抑制RANK与RANKL的结合，抑制破骨细胞活性，进而降低巨细胞瘤复发。一项35例复发或难切除GCTB患者使用狄诺塞麦进行疗效验证的Ⅱ期临床试验结果显示[2]： 35例中有30例(86%)有肿瘤反应，再次活检病理明确的巨细胞几乎完全消失(所有病例)，6个月后病情在影像学上稳定(15例中10例)，35例患者中有26例疼痛减轻或功能改善，9例影像学表现有骨修复。表明狄诺塞麦在控制GCTB进展方面作用确实。

二、 狄诺塞麦是否适用于所有类型骨巨细胞瘤？

骨巨细胞瘤是良性肿瘤，外科手术在骨巨细胞瘤的治疗中起很重要作用，通过良好的手术边界进行病灶内干净彻底的刮除是控制可切除肿瘤术后复发的最重要方法。其他辅助措施如无水乙醇，苯酚，氩氦刀等均能一定程度降低肿瘤术后复发。但是由于肿瘤的边缘与干骺端的骨松质没有明显的界限，也没有纤维界限或是骨膜，导致骨巨细胞瘤在肿瘤刮除术后经常复发，该肿瘤的局部侵袭甚至远处转移的特性也是导致该肿瘤术后容易复发的危险因素。因此，理论上来说，狄诺塞麦适用于所有可切除或不可切除骨巨细胞瘤的辅助治疗，对复发性或不可切除的肿瘤适应性更强一些。近期一项Ⅱ期临床试验研究选择无法手术或接受挽救手术的GCTB患者作为入组对象，结果表明狄诺塞麦耐受性好，疾病进展控制率达99%，降低了手术需求[3]。还有报道显示，接受狄诺塞麦治疗的GCTB患者中出现90%肿瘤坏死[4]。这些均提示，对于侵袭性GCTB患者中不适合手术或手术部位较复杂者，术前狄诺塞麦治疗可以使手术操作更简单。以上研究提示，狄诺塞麦可用于治疗复发性GCTB、无法手术救治的GCTB如骶骨或脊柱GCTB，或出现肺转移的多发病灶。 

三、  狄诺塞麦新辅助治疗有何风险？

 如前所述，狄诺塞麦正成为对复发或难以切除的骨巨细胞瘤有价值的辅助治疗。但是，有文章报道一例复发的骨巨细胞瘤患者在接受狄诺塞麦治疗后发生肉瘤变[5]。该报道提示高剂量的狄诺塞麦治疗安全性可能需要引起重视。虽然发生的骨巨细胞瘤恶变是否由该药治疗引起尚不清楚，但是如果有更多病例发生就应该我们引起重视。狄诺塞麦治疗后常见不良反应还包括尿路感染，上呼吸道感染，呼吸困难，坐骨神经痛，白内障、便秘、腹泻、皮疹、多汗、四肢疼痛、低钙血症、低磷血症、牙齿脱落、下颌骨坏死等[6]。因此，长期用药副作用尚需观察。但是，目前我们国内该药尚未上市，还缺少国内患者用药的经验和数据，因此，期待该药在我国上市或国产药上市的一天。

四、  该研究尚存在什么问题？

回到本研究来说，该研究结果显示术前新辅助治疗GCTB对控制术后复发的作用明显优于单纯手术组。其结果是可信的，但摘要里面一些患者分组表述欠清晰，读者不能很方便理解作者分组及处理的样本数，而且对治疗过程中出现的药物副作用没有描述，同样尚待长期随访数据评估远期疗效及全身副作用。

五、 骨巨细胞瘤生长的生物学特点。

此外，骨巨细胞瘤是一种富含巨细胞的骨病变，特征是病灶中出现大量多核巨细胞瘤和基质细胞。其中基质细胞是GCTB中 的肿瘤细胞，目前研究所用药物针对多核巨细胞中的破骨细胞前体细胞，而没有结果表明其可以影响基质细胞的功能或活性。因此，下一步研究的方向可能是骨巨细胞瘤基质微环境和基质细胞分泌的细胞因子表达等特征。上述结果可能对抑制骨巨细胞瘤复发有重要参考作用。

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