Abstract 4007：S-1联合多西他赛与S-1单药化疗在III期胃癌根治性切除术后辅助化疗效果的比较：一项随机，III期临床试验（JACCRO GC-07试验）

背景：当前，S-1单药化疗在亚洲地区已成为可根治性切除pStage II / III胃癌术后的标准化疗方案。但其在pStage III胃癌中的治疗效果不甚理想，S-1 联合多西他赛，作为一种改良的方案，引起了人们的注意。然而对两种治疗方案在pStage III胃癌中疗效差异的比较并无高级别依据佐证。

方法：JACCRO GC-7是一项随机对照试验，旨在明确术后S-1 联合多西他赛在pStage III胃癌术后辅助化疗中的疗效。该研究由138家日本机构参与，入组患者首先接受了D2根治性切除，并明确为R0切除。术后将患者随机分配至S-1+多西他赛组（第1-14天口服S-1，剂量为80-120mg，休息7天，循环6个周期），每个周期的第1天同时输注多西他赛40mg / m2。后以42天1个周期，在第1-28天以80-120mg 的剂量进行另外4个S-1循环。对照组设定为S-1单药口服，以42天1个周期，每个周期的1-28天，单药口服S-1(80-120mg)共计进行8个周期的化疗。疾病分期（IIIA，IIIB或IIIC）以及组织学类型（分化或未分化）的区组随机由中央交互式计算机系统完成。本研究将3年RFS作为主要研究终点，在多西他赛组（HR 0.78，双侧α= 0.05，β= 0.2），该研究纳入的样本量为1,100，足以检测出3年RFS 7%的增加。次要终点是OS，TTF和安全性。

结果：在计划的第二次中期分析中，S-1 /多西他赛组的3年RFS（65.9％）明显优于S-1组(49.6％)（HR 0.632,99％CI：0.400~ 0.998，p = 0.0007）。独立数据和安全监测委员会建议终止试验。 S-1联合多西他赛可抑制所有途径的复发，包括血源性，淋巴和腹膜。虽然发生了更为频繁的≥3级不良事件包括白细胞减少症，厌食症，口腔炎和贫血症，但术后S-1 联合多西他赛治疗安全性仍在可控范围。

结论：D2胃切除术后的术后辅助S-1联合多西他赛被推荐为pStage III GC患者的新标准治疗方案。临床试验信息：UMIN 000010337

点评： 

JACCRO GC-07研究是一项对比S-1单药及S-1联合多西他赛在可切除的III期胃癌术后辅助化疗中的疗效差异的随机、III期临床试验。研究成果发表后，因S-1联合多西他赛显著的生存获益结果，引起了广泛的关注。S-1 /多西他赛组的3年RFS（65.9％）明显优于S-1组(49.6％)，也因此研究提前终止，OS的评价尚未获得。其临床意义主要在于：S-1联合多西他赛可作为III期胃癌患者术后辅助治疗的一个重要的治疗选择。

胃癌术后辅助化疗方案的制定

胃癌是常见的消化道肿瘤之一，其治疗方案在全球不同地区均体现出了自己的特点，日本胃癌的治疗策略对亚洲地区乃至全球的胃癌治疗影响深远。总体而言，对于可切除的胃癌，外科手术是其治疗的主体，日本更倾向于行更为完善合理的手术治疗，因其在既往的临床试验中没有证实确有延长生存时间的效果，术后辅助化疗在其整体的治疗方案中并无显著地位。但自从 2006 年ACTS-GC 试验中证实了 S-1 单药疗法的有效性以来，日本将此作为标准治疗方法（证据等级 A）[1]。虽研究指出S-1 单药疗法的应用范围为pII及pIII期的多数患者，但并没有进行进一步的分层研究，特别是Ⅲ期胃癌患者能否从S-1单药辅助化疗中获益，是一直被关注的问题。时至今日，2018年日本胃癌治疗指南仍将S-1 单药疗法作为可切除胃癌术后唯一的化疗方案[2]。因此，对于III胃癌的术后辅助化疗方案，国内外进行了大量的临床试验。

Ⅲ期胃癌术后辅助化疗方案的制定

针对III期胃癌的术后辅助化疗，各地区诊疗指南中并未进行单独讨论，NCCN指南对于行D2根治术后的胃癌患者，建议行卡培他滨联合铂类的化疗方案[3]。在我国，也是对于Ib期伴淋巴结转移以上的患者可行氟尿嘧啶联合铂类的化疗方案。近年对于III期胃癌的分层研究逐渐增加，Takahari D[4]研究表明，S-1联合顺铂的化疗方案，可将III胃癌术后患者的3-RFS提高到74.1%。Ishigami H[5]的研究对S-1联合紫杉醇和S-1联合顺铂的化疗效果就进行比较，结果表明，S-1联合紫杉醇的3-OS为 21.9% , 高于S-1联合顺铂的6.0%。 作为紫杉醇的功能类似物，多西他赛在晚期乳腺癌、非小细胞肺癌的化疗中广泛应用，因其具有更好的胞内浓集及滞留效果，使其能更好的发挥疗效，Fujitani K[6]。对III胃癌术后化疗方案的研究结果表明，S-1联合多西他赛的化疗方案的3-DFS为66.2%。与本研究的结果类似。

伴随精准医学时代的到来，对于胃癌的术后辅助化疗，依据不同分期的的生物学行为及预后差异，精确制定不同的化疗方案已是大势所趋，有理由相信，随着未来多项III期胃癌术后辅助化疗研究结果陆续公布，有望改变现有的指南及临床实践。

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