新辅助PD-1抗体和辅助放疗+PD-1抗体+/-顺铂治疗可手术头颈鳞癌：II期多中心研究（摘要号6017）

背景：对于术后有高危因素（淋巴结包膜外侵或切缘阳性）的局部晚期头颈鳞癌患者，即使接受了高强度的辅助治疗，3年无病生存率也只有47-57%。临床前研究发现放疗能够上调免疫检查点PD-L1的表达。更重要的是，在移植了头颈肿瘤的小鼠中，同期PD-L1抑制剂联合放疗能够提高总生存。因此，在默克公司的支持下，我们开展了这项探索性研究（NCT02641093）。

方法：局部晚期（T3/4或≥2个阳性淋巴结）头颈鳞癌患者在手术前1到3周接受了1次PD-1抗体pembrolizumab治疗（200mg I.V.）。术后患者接受了辅助放疗（60-66Gy）和同期pembro （3周1次，共6次）治疗，有高危因素的患者还接受了同期顺铂（40mg/m2）化疗。术前和术后的标本做了HE染色、免疫组化、RNAScope和Nanostring检测。初步的安全性研究包括每个组（有/无高危因素）的前8例患者，剂量限制性毒性定义为手术、放疗或化疗的推迟。

结果：试验拟纳入80例患者，已入组28例，其中23例可以评估疗效。病人中位年龄为52岁（27-80），32%为女性，分别有21%和46%的患者为T3和T4，64%的患者为N2b或以上。初步的安全性研究入组已接近完成（15/16），没有发生剂量限制性毒性。在这19例患者中，9例（47%）有病理缓解（肿瘤消退>10%），6例（32%）有病理主要缓解（肿瘤消退>70%），其中1例完全缓解。肿瘤免疫细胞浸润、PD-L1和PD-L2表达升高与病理缓解有关。

结论：在头颈鳞癌当中，1次pembro治疗后就观察到了病理缓解。肿瘤免疫细胞浸润增加能够预测病理缓解。辅助pembro联合治疗是安全的。

点评： 

1. 术前打1次PD-1抗体，病理主要缓解率32%，完全缓解率5.3%！

这是一个2期临床试验，样本量为80例，本摘要汇报了19例患者的初步结果。试验纳入局部晚期头颈鳞癌患者，在术前1-3周注射1次pembro。结果显示病理缓解率为47%，病理主要缓解达到32%，其中完全缓解率是5.3%！这个结果无疑是振奋人心的。

无独有偶，今年4月16日，新英格兰医学杂志发表了一项肺癌新辅助PD-1抗体治疗的研究。1从下表可以看到，本研究的病理缓解率比肺癌的研究低。这可能和用药方式有关，肺癌研究中用了2次Nivolumab，在第1次用药后约4周进行手术。而本研究只用了1次Pembro，在用药后1-3周进行手术。如果增加给药次数，或者推迟手术时间，缓解率有望进一步提高。值得注意的是，肺癌研究中影像学缓解率仅有10%，而病理主要缓解率高达45%。其中有2例患者在接受Nivo治疗后肿瘤明显增大，但是术后发现1例为病理完全缓解，另1例为病理主要缓解，并伴有大量的免疫细胞浸润。遗憾的是，本摘要没有提供影像学评价的信息，不知道是否观察到了类似的情况。

2. 免疫治疗已经进军抗肿瘤治疗的最前线：新辅助治疗

虽然本摘要只汇报了19例患者的初步结果，也没有入选最吸引眼球的口头报告，而是壁报讨论，但是在头颈肿瘤治疗中具有划时代的意义，因为这是全球首次将PD-1抗体用于可手术初诊病人的新辅助治疗。下图总结了肺癌和头颈部鳞癌免疫治疗的代表性进展，在肺癌中，从2015年Nivo和Pembro获批晚期的2线治疗开始，PD-1/L1抗体已经获批用于晚期1线和局部晚期辅助治疗，今年才发表了首个新辅助治疗的结果。而在头颈鳞癌当中，目前PD-1抗体仅仅获批用于晚期2线治疗，而本研究直接将其用于新辅助治疗，革命性不言而喻。相信未来在其他肿瘤中，也会看到越来越多新辅助免疫治疗的研究。

3. 免疫治疗的上限：根治性免疫治疗？

那么，免疫治疗的上限是不是新辅助治疗呢？在前面提到的2项新辅助免疫治疗研究中，最值得关注的是病理完全缓解。虽然缓解率不高，但就像地平线上的曙光，未来有无限可能。因为这2项探索性研究的用药次数很少（1-2次），用药到手术的间隔时间很短（1-4周），还有很大的优化空间。比如，如果联合其他免疫治疗或化疗，有望进一步提高病理缓解率。

病理完全缓解率为什么重要呢？比如，在局部晚期直肠癌中，根治性手术可能会让病人永久造口，极大地影响了病人的生活质量。近年来，对于新辅助放化疗取得临床完全缓解的直肠癌患者，有研究探索不直接手术，而是密切观察，发现失败再进行挽救性手术的方法（Watch & Wait）。在今年Lancet发表的一项大规模观察性研究中，共纳入880例临床完全缓解后接受观察的直肠癌患者。中位随访3.3年，结果显示2年的局部复发率为25.2%，97%的复发局限于肠壁，99%的复发患者接受了根治性手术，其中88%达到了R0切除。5年总生存率为85%，疾病特异性生存率为94%。2也就意味着，有将近3/4的患者可以避免接受致残的手术治疗。这一结果对于免疫治疗也有借鉴意义，如果患者接受了新辅助免疫治疗后达到了临床完全缓解，是否可以采用同样的策略，避免损伤大的手术或者放疗呢？在晚期肿瘤当中，已经观察到免疫治疗具有持久的疗效，甚至可以治愈一部分患者。而早期患者具有更好的体能状况和免疫功能，我们更有理由相信，“根治性免疫治疗”不是梦。

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