Abstract 3504：伊立替康和西妥昔单抗（IC）与伊立替康，西妥昔单抗和雷莫芦单抗（ICR）作为晚期结直肠癌（mCRC）二线治疗的随机试验（继以奥沙利铂和贝伐单抗为基础的一线治疗失败后的二线治疗探索）：E7208的结果。

背景：虽然抗VEGF（R）和EGFR抗体在RAS野生型mCRC中都具有活性，但两者联合治疗在未经选择的mCRC患者中并不获益。我们进行了这项研究，以确定抗VEGFR2雷莫芦单抗的加入能否改善伊立替康和西妥昔单抗作为KRAS野生型CRC患者的二线治疗。患者曾在一线治疗中接受过贝伐单抗联合FOLFOX或CAPOX治疗并进展。

方法：患者一线使用过氟尿嘧啶、奥沙利铂联合贝伐单抗治疗，经CT评估进展后，随机分为IC组（伊立替康和西妥昔单抗，分别为180 mg/m2和500 mg/m2）或ICR组（伊立替康，西妥昔单抗和雷莫芦单抗8 mg/kg），每2周1次。35名患者被随机分组后，中期分析显示ICR组毒性超过3-5级。因此建立了改良ICR方案（150 mg/m2,400 mg/m2和6 mg/kg）。患者按PS评分（0 vs 1），是否经奥沙利铂治疗后进展（是vs否）和末次治疗6个月内出现进展（或更长）进行分层。按α=0.15或p <0.15参数设计，通过分层的log-rank检验，预期中位PFS获得从4.5月至7.65月的改善，拟纳入100名患者分组至IC和mICR能够获得85%的检验效能。

结果：从2014年6月至2017年7月，102名患者被随机分组和评估。65％患者为男性，9％为黑人，8％为西班牙裔，平均年龄60岁。PS 0占52％，24％在奥沙利铂治疗期间进展，15％在一线治疗结束6个月以上进展。IC与mICR组的总体3-4毒性分别为47% vs 54%，其中腹泻10% vs 15％，皮疹13% vs 8％，中性粒细胞减少9％vs 10％。出组原因为：60％为进展，18％为不良事件和10％为患者自身意愿。分层log-rank分析显示，mICR vs IC组PFS的HR = 0.65（mPFS= 5.8个月; p = 0.068），满足p <0.15的主要终点。生存时间在两组间没有差别，约20.5个月。

结论：在KRAS野生型CRC患者中，一线基于奥沙利铂联合贝伐单抗治疗进展后，二线治疗使用VEGFR抗体，联合EGFR抗体和伊立替康，能够延长患者的PFS。该效果类似于其它二线抗VEGF治疗试验中报道的PFS改善。研究结果支持针对EGFR和VEGF（R）两种靶标的抗体可在适当的目标人群中联用以获得额外收益。

点评： 

这项由美国ECOG-ACRIN癌症研究组开展的II期临床试验旨在回答奥沙利铂联合贝伐单抗一线进展后二线应该如何治疗：1.是否应使用雷莫芦单抗进行持续抗血管生成治疗；2.在KRAS野生型患者中联合抗EGFR和VEGF（R）治疗是否能给患者带来获益。102名患者被随机分配至IC组和ICR组，近2/3患者为男性，中位年龄为60岁，约1/4患者在一线接受奥沙利铂治疗期间出现疾病进展。研究的主要研究终点为PFS。雷莫芦单抗的加入改善了肿瘤生长和进展的时间（HR=0.65），抗EGFR和抗VEGFR双靶点联合治疗的患者疾病进展风险降低了35％，这一效应类似其它二线抗VEGF临床试验中PFS的报道。经过近6个月的随访，3药联合组的3/4级总体毒性略高（54％ vs 47％）。该项研究结果支持：针对这两个靶点的抗体可以在mCRC目标人群中联合使用，使患者获得额外益处[1]。

一、抗EGFR和抗VEGF（R）双靶点联合治疗临床研究的曲折历史

    抗EGFR和抗VEGF（R）治疗能否联用治疗mCRC，是长久以来研究者关注的问题。早在12年前，BOND和BOND-2 II期临床研究取得阳性结果，曾给双靶点联合治疗带来曙光[2]；同时数个基础/临床前研究也表明，EGFR激活能够上调VEGF的表达，同时阻断两者能够发挥协同抑癌作用，为两药联用提供了理论基础。然而后续2012年的III期临床试验结果打碎了西妥昔单抗和贝伐单抗联合化疗治疗一线mCRC的美好愿望，无论是PFS，还是ORR和OS，双靶点治疗均不优于单靶点治疗，甚至还会带来更多的不良反应[3]。但是，应用抗EGFR和抗VEGF双靶点治疗的尝试并没有终止，2018年，E7208 II期试验告诉我们，抗EGFR及抗VEGF（R）双靶点治疗用于二线治疗可能在某些mCRC目标人群中获益。

二、抗EGFR和抗VEGF（R）双靶点联合用于目标人群二线治疗获概念性突破

这项由美国ECOG-ACRIN癌症研究组开展的临床试验设计的出发点基于两方面考虑：1.既往联合双靶点治疗的研究均没有考虑RAS的突变状态，没有经目标人群筛选，故本试验中研究者以KRAS野生型患者为目标人群，也是首个在目标人群中进行抗EGFR和抗VEGF（R）双靶点治疗尝试的临床试验；2.由于前期双靶点联合用于mCRC一线治疗的III期临床试验失败，考虑到一线治疗进展后肿瘤细胞可能发生某些信号通路重塑等，研究者更关注双靶点治疗能否用于二线治疗。尽管E7208取得了阳性结果，这一II期临床试验结果尚不足以改变目前临床治疗决策。我们期待后续III期临床试验继续跟进，指导我们双靶点治疗是否能够用于一线抗血管生成治疗进展后RAS野生型患者的二线治疗。

三、一线抗VEGF治疗进展后二线仍持续抗血管生成治疗或成为最佳方案

    TML、BEBYP等研究均证实，贝伐珠单抗用于跨线治疗mCRC仍能为患者带来获益[4, 5]。E7208研究为抗血管生成治疗的跨线应用再填新的证据。一线贝伐单抗治疗失败后，二线使用抗VEGFR2的雷莫芦单抗改善了患者PFS（HR=0.65），患者疾病进展风险降低35％，研究者在口头汇报和采访中也多次强调，这个数据类似于其它二线抗VEGF试验中PFS的报道。结合今年另一项结直肠癌领域广获关注的Reverse研究[6]，一线贝伐单抗治疗失败后，继续应用具有抗血管生成效应的瑞戈非尼序贯西妥昔单抗，优于西妥昔单抗序贯瑞戈非尼，越来越多的证据指向抗血管生成治疗跨线治疗能为患者带来获益，一线抗VEGF治疗进展后二线仍沿用抗血管生成治疗策略或成为mCRC患者治疗的最佳方案。

四、双/多靶点联合治疗成为靶向治疗领域临床研究趋势

   单一信号通路阻断容易使肿瘤细胞产生获得性耐药，通过其它旁路信号通路激活的方式获得生长信号补偿，因此，多靶点/信号通路阻断目前正成为靶向治疗领域临床研究的热点和趋势。在结直肠癌靶向治疗领域，针对BRAF突变，单一的BRAF抑制剂无效，而必须联合BRAF抑制剂和EGFR单抗治疗[7]，甚至需要同时抑制BRAF、EGFR和MEK[8]；针对HER2扩增的难治性mCRC，两种靶向药物曲妥珠单抗和拉帕替尼联用显示出获益[9]；针对西妥昔单抗的获得性耐药，我们团队提出了Wnt通路抑制剂和EGFR单抗联合的治疗策略[10]。肿瘤免疫治疗领域，PD1抗体和CTLA4抗体联合治疗成为研究热点，研究结果令人振奋[11, 12]。相信越来越多的联合靶向治疗临床研究将陆续问世，为肿瘤患者提供更多的治疗选择和临床获益。

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