非霍奇金淋巴瘤患者接受靶向CD19自体CAR-T细胞治疗后的持久临床应答

背景：基于嵌合抗原受体（CAR） - 工程化T（CAR-T）细胞的细胞免疫疗法已被证明是最有前景的癌症免疫治疗策略之一。在本文中，我们报道了使用靶向CD19的 CAR-T疗法治疗复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）的1阶段临床试验结果。

方法：为评估CD19 CAR-T治疗复发和/或难治性NHL患者的安全性和有效性，开展1期临床试验。本研究共纳入22例CD19 + B细胞NHL的III / IV期患者; 这些患者在入组前已接受4-12次（中位数8次）不同方案的化疗。所有患者均用Cy（800 mg / m2）预处理一次（d -5），Flu（25 mg / m2）预处理3天、每天1次（d -5至d -3），然后给予总剂量为1x106 细胞/ kg 的CD19 CAR-T细胞，可采取单次输注或3天分剂量（10,30和60％）的输注方案。根据RECIST1评估功效，并根据CTCAE 4.02评估毒性。通过定量PCR（qPCR）和流式细胞术测量CAR-T细胞的扩增和持久性。

结果：在22名患者中，只有一名患者表现出超过3级细胞因子释放综合征（CRS）并且在积极治疗后得到缓解。而且，整个试验未观察到中枢神经系统毒性。18名可评估患者的总体反应率（ORR）为72.2％。六个月完全缓解率（CR）和ORR均为36.7％。中位无进展生存期为4个月（95％可信区间（CI），0.5至7.5），中位生存期为11个月（95％CI，4.7至17.3）。试验中观察到，细胞治疗前的局部放射可增强CAR-T细胞浸润程度。进一步分析揭示了一种可能识别获益患者的生物标志物。有趣的是，一些患者出现假性进展。若干患者出现两轮CAR-T扩增。 一名患者出现了超过21个月的持续CR、B细胞缺乏和CAR-T细胞持续存活。

结论：我们的数据表明，这种CD19 CAR-T产品毒性可控，可为NHL患者提供实质性临床获益。临床试验信息：NCT02652910

影响CD19特异性CAR-T细胞治疗难治/复发性B细胞非霍奇金淋巴瘤后应答持续时间的相关因素

背景：CD19特异性嵌合抗原受体修饰的T（CD19 CAR-T）细胞在复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者中可达到较高完全缓解（CR）率，但主要影响应答持续时间的因素尚不明确。

方法：我们研究了临床试验（NCT01865617）中57名成人患者，患者接受环磷酰胺和氟达拉滨治疗后，给予1：1比例的CD4 + / CD8 + CAR-T细胞，剂量为2 x 106 CD19 CAR-T细胞/ kg，并识别出影响无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的相关因素。

结果：患者中位年龄为56.5岁（范围：27-71），接受化疗疗程的中位数为4（范围：1-11）。 25名患者（pts; 44％）曾接受过移植手术，47名（82％）患者肿瘤具有组织学侵袭性，46名（81％）患者入组时IPI≥2。 中位淋巴结负荷（SPD）为3343 mm2（范围：124 - 16765）; 8例（14％）体重较大（直径≥10cm）。中位随访时间为15.7个月。最佳总应答和CR率分别为60％和47％。经qPCR评估输注后第0-28天的较高峰值血液CAR-T细胞计数（Cmax）和曲线下面积（AUC）与较长的PFS（Cmax，HR = 0.48，P <0.001; AUC，HR = 0.45， P <0.001）和OS（Cmax，HR = 0.63，P = 0.03; AUC，HR = 0.61，P = 0.02）相关。 流式细胞术检测得出较高CD8 +（而非CD4 +）的CAR-T细胞计数与较长的PFS（Cmax，HR = 0.55，P <0.001; AUC，HR = 0.53，P <0.001）和OS（Cmax，HR = 0.62，P）相关 = 0.01; AUC，HR = 0.61，P = 0.01）有关。SPD <中位数与较长的PFS（P = 0.004）和OS（P = 0.01）相关。 在多变量分析中，低IPI（0-1对3-4，HR = 0.11，P = 0.005）和惰性组织学（HR = 0.05，P = 0.009）与较长的PFS相关; 低IPI与较长的OS相关（0-1对3-4，HR = 0.06，P = 0.007）。 在接受CAR-T细胞治疗后达到CR的患者中，1年OS和PFS的百分比分别为92％和69％。 该亚组未达到中位OS和PFS（中位随访，15个月）。 组织学变量校正后的多变量分析显示IPI和SPD对PFS（IPI，P = 0.002; SPD，P = 0.007）和OS（IPI，P = 0.01; SPD，P = 0.02）产生负性影响。

结论：接受CD19 CAR-T细胞治疗后NHL患者的应答持续时间受组织学、IPI和CAR-T细胞动力学影响。临床试验信息： NCT01865617。

点评： 

对于复发难治性、包括移植后复发B细胞白血病、淋巴瘤患者，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗的临床效果显著，但是伴随的细胞因子释放综合征（CRS）为代表的特殊不良反应往往令很多临床医生望而却步，限制了这项技术的临床使用。

  今年ASCO的两个poster (Abstract No: 3045, Abstract No: 7567) 均从有效性、安全性和细胞持续作用时间探讨了CD19 CAR-T对非霍奇金淋巴瘤的治疗作用，均为单中心临床研究。一方面，肿瘤疾病本身的增殖性、肿瘤负荷、临床分期与患者的预后相关；另一方面CAR-T细胞的因素也密切相关。

1. CAR-T细胞构成、数量和回输方式的影响。

    Abstract No: 7567报道的回输CAR-T构成中CD4+T与CD8+T细胞比例为1:1，这在细胞制备方面提出了较高的技术要求，而与大多数可见报道的CD19 CAR-T临床研究一样，Abstract No: 3045中并为提及细胞比例问题，目前暂无确凿证据支持CAR-T的构成比例会患者疗效及预后有显著影响。

    这两项研究的细胞回输数量控制在1-2×106/kg，Abstract No: 3045中回输方式按照梯度回输，主要目的是减轻CAR-T相关免疫毒副作用，提高安全性，这是早期CAR-T临床回输的常用方式，但是随着制备技术的改良和临床管理经验的积累，目前常用的是一次回输，更为方便也能有相同的疗效。

2. 其他治疗对CAR-T疗效的影响。

淋巴瘤及实体瘤的特点之一是存在生物壁垒，使得免疫细胞无法进入肿瘤内部发挥杀伤作用，这时候联合其他治疗往往能有更好的治疗效果。局部放疗有助于打破肿瘤壁垒，增加T细胞浸润，有类似原位疫苗的作用，CAR-T与CD19阳性肿瘤细胞接触的程度更高。此外，造血干细胞移植作为血液系统肿瘤非常重要的治疗手段，与CAR-T如何配合也是非常重要的临床问题。在白血病患者中，由于不存在物理和生物屏障，有学者认为CAR-T治疗可以作为骨髓抑制的辅助，争取时间窗。但在淋巴瘤中，存在病灶局部微环境，在回输前如果先行常规造血干细胞移植，破坏局部微环境后，再寻找合适时间窗行CAR-T治疗，理论上来说可能具有更好的效果，但目前还没有相关临床试验设计，今后可能为淋巴瘤治疗提供新的思路。

3. CAR-T在体内持续作用时间。

CAR-T细胞的抗肿瘤作用依赖于其在体内的存续时间，一部分CAR-T细胞具有记忆功能，起一定免疫监视的作用。现在临床常用方法是流式细胞或实时定量PCR分别检测外周血中CAR-T细胞绝对数量和CAR基因拷贝数。但外周血CAR-T细胞能否代表肿瘤局部情况，这涉及肿瘤本身（CD19阳性率等）和CAR-T细胞（CAR-T细胞活性，记忆功能等），考虑各患者依从性有明显差异，实时穿刺检测病灶部位CAR-T细胞存在相当困难，今后相关疗效评估体系中，如能引入更为方便、准确、灵敏、特异的标志物，将对治疗产生深远影响。

4. CRS对疗效及患者预后的影响。

CAR-T治疗最突出的毒副作用是CRS。CAR是MHC的独立受体，使CAR-T与传统的T淋巴细胞的生物学功能有所不同，正是这一特点使得CAR-T细胞在接触靶抗原时，迅速分泌高水平的细胞因子；此外，活化的CD4+ 和CD8+ CAR-T细胞释放的IFN-γ可刺激巨噬细胞活化并诱导高水平的促炎性细胞因子，导致CRS的发生。Steven Rosenbery对于CAR-T治疗的贡献除了在靶点选择，CAR-T制备，临床试验设计等方面的开创新工作，至关重要的是将IL-6R抑制剂应用到接受CAR-T治疗患者的临床管理中，并且收到非常好的效果。

 笔者撰写过《CAR-T细胞免疫治疗肿瘤的毒副反应及临床对策》（中国肿瘤生物治疗杂志. 2016; 23(6):745-750），就目前各中心零散的中小样本临床试验数据看来，CRS的出现往往代表CAR-T治疗的有效性，但3-4级CRS严重患者生命，在临床处理中，使用糖皮质激素以缓解全身免疫反应时，也显著限制了CAR-T细胞发挥抗肿瘤功能，影响预后。因此，寻找合适时机，严格把控托珠单抗、依那西普和糖皮质激素等的使用指征，才有助于取得最大临床获益。

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