摘要6071（壁报#59）：PI3K抑制剂buplarlisib联合同期放化疗治疗高风险局部晚期头颈鳞癌临床I期研究

背景：

具有吸烟史的头颈鳞癌局部晚期患者的预后不良。PI3K的激活突变和预后差密切相关以及放射治疗诱导的PI3K介导信号通路激活是头颈鳞癌对放化疗抗拒的原因。

方法：

对于每年大于10包吸烟史的、临床III/IV期局部晚期头颈鳞癌患者接受口服泛PI3K激酶抑制剂BKM120联合放化疗治疗。头颈鳞癌患者接受BKM120治疗两周后进行放化疗，方案为放疗70Gy/35f联合每周顺铂治疗。

结果：

共23例头颈鳞癌患者入组（19男，4女），其中4例为III期，19例为IV期。根据吸烟史18例为前烟民，5例为烟民。原发肿瘤位于口腔共6例占26%，口咽部共11例占48%，喉部共3例占13%以及其他部位共3例占13%。 HPV阳性共14例。其中7例入组DL1(BKM120 40mg 每天, CDDP 30mg/m2/IMRT)，1例患者发生4级皮疹。6例患者入组DL2(BKM120 40mg 每天, CDDP 35 mg/m2/IMRT)，在4例患者上观察到剂量限制性毒性包括3级嗜中性白细胞减少症、肝功能异常、粘膜炎、皮疹。另外10例患者入组RP2D，有3例患者出现3级不良反应包括厌食、贫血、吞咽困难以及精神错乱，1例患者发生4级高淀粉酶血症。中位随访时间为12个月（范围3-24月），2例患者复发，其中1例死亡。5例患者经临床或影像评估对BKM120单药治疗有反应。迄今为止，已有8例患者完成二代测序，其中对BKM120有反应的5例患者中有4例已有测序结果，结果显示存在FANCD2/EP300、 FANCA/FGFR3、FANCI/FLT1以及PIC3CA/EP300等基因突变，而1例死亡患者存在 PIC3CA/STL11突变。

结论：

泛PI3K激酶抑制剂BKM120联合同期放化疗是耐受的并呈现获益的潜力。目前正在进行的遗传学分析，可能将有助于筛选适合这种治疗模式的患者。临床试验信息：NCT02113878。

摘要6074（壁报#62）：二甲双胍联合同期放化疗治疗局部晚期头颈鳞癌临床I期研究

背景：

目前多达60%的头颈部鳞癌为局部晚期，通过以顺铂为基础的规范放化疗，头颈部鳞癌患者预后得到显著改善，然而其3年无进展生存率以及总生存率仍为62%以及73%（RTOG0522），因此迫切需要改进治疗方案。PI3K/AKT/mTOR信号途径在头颈鳞癌异常激活，研究显示二甲双胍可以通过抑制mTOR信号通路从而抑制肿瘤细胞生长。另外，回顾性研究结果提示二甲双胍有助于改善头颈部肿瘤患者的生存。因此，该团队开展一项临床I期开放性单中心研究，放化疗联合剂量递增的二甲双胍治疗局部晚期头颈鳞癌（LAHNSCC）。

方法：

未经过治疗 LAHNSCC (Stage III/IV) 患者入组并在接受放化疗前7-14天内基于改进毒性概率区间设计给予剂量逐渐递增的二甲双胍。二甲双胍起始剂量为每天2000mg，放化疗方案为Cis (100mg/m2 days 1, 22 and 43) 以及标准放疗 (70Gy/35f) 。不良事件根据 CTCAE v4.03进行分类。

结果：

共20个LAHNSCC患者入组，发生的2级不良事件主要为恶心(25%), 呕吐 (25%), 腹泻(20%)以及急性肾损伤(15%)。发生的剂量限制性毒性包括3 级腹泻和急性肾损伤。最大耐受剂量为每天2550mg二甲双胍联合放化疗。中位年龄是55岁 (46-65岁)，大部分患者为男性(95%)，白人(95%)，吸烟者(70%)以及HPV 阳性 (70%)。经过18个月的中位随访时间（1-26月），1年的无进展生存及总生存率为94%，有1例不相关的死亡病例 (停止二甲双胍用药大于8周后心脏性猝死)。药理动力学数据显示顺铂对二甲双胍稳定状态没有影响。

结论：

首次发现二甲双胍联合传统放化疗治疗头颈鳞癌是安全和耐受的，并对生存有着显著影响，这提示以二甲双胍 2550 mg作为推荐剂量可开展临床II期研究。临床实验相关信息：NCT02325401。 

靶向PI3K联合化放疗可成为局部晚期头颈部鳞癌新的治疗策略

点评：

头颈部鳞癌治疗新策略：明星靶点，助力精准

局部晚期头颈部肿瘤病变范围广，具有易侵犯邻近组织及淋巴结转移等特点，病人预后较差，且手术、放疗和化疗等传统治疗手段在一定程度上造成头颈器官及功能的损害，因此新的治疗手段，如靶向治疗和免疫治疗联合化放疗成为目前的研究热点。磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphoinositide 3-kinases,PI3K)是许多生命活动中关键的信号分子,其介导的PI3K/Akt/mTOR信号通路参与调节细胞增殖、分化、凋亡和葡萄糖转运等多种细胞功能，因此PI3K-Akt-mTOR异常激活与恶性肿瘤密切相关。

近年来，随着二代测序及生物信息分析的发展，大规模的、全面的突变图谱分析结果显示PI3K信号通路的异常是头颈部恶性肿瘤常见分子事件，其中33%患者存在PIK3CA的活化（激活突变或扩增），5.5%患者存在PTEN失活（突变或缺失）1。值得注意的是，在HPV阳性头颈部肿瘤患者有大于60%存在PI3KCA激活或PTEN失活，而在HPV阴性的头颈部肿瘤仅有31%存在PI3KCA激活或PTEN失活2。上述研究结果凸显PI3K信号通路在头颈部肿瘤发生过程扮演重要角色。另外，已有的基础研究结果表明PI3K信号通路的激活对头颈部鳞癌患者的疾病进展及化疗耐药同样起着重要作用。Skinner发现PD-L1是HPV阴性头颈鳞癌放射治疗失败的重要生物标志物，其表达与Axl/PI3K激酶信号通路相关，表明PI3K信号通路放疗抵抗的适应性免疫逃逸机制的重要作用3。

靶向PI3K信号通路抑制剂: 百家争鸣，火力全开

针对PI3K信号通路各关键分子为靶点的不同类型抑制剂近年来备受关注。目前有4种靶向PI3K–AKT–mTOR通路的抑制剂获得批准应用于临床，其中靶向mTOR的有依维莫司、替西罗莫司以及靶向PI3K激酶的有copanlisib、idelalisib。另外有40多种抑制剂已经在多种肿瘤中开展临床试验，其中包括中国科学院上海药物研究所科研人员研究和开发自主知识产权靶向PI3K的抗肿瘤药物，有望使更多患者获益。

靶向PI3K联合化放疗治疗头颈部鳞癌:初见成效，任重道远                                 

目前已有多项注册的I/ II期临床试验研究PI3K抑制剂联合化放疗治疗头颈部鳞癌，2017年发表的一项Ⅱ期临床研究（BERIL-1）分析了PI3K抑制剂Buplarlisib（BKM120/BUP）在复发/转移的头颈肿瘤中的疗效4。158例铂类治疗后复发病例随机分为两组：一组予以紫杉醇（PAC）+Burparlisib (BUP)治疗，一组予以紫杉醇(PAC)+placebo（PBO）治疗。主要研究终点是无进展生存期PFS，次要研究终点是总生存其OS、总反应率ORR和安全性。结果显示BUP + PAC联合治疗相比PAC单药能显著改善HNSCC患者中位PFS为4.6个月vs. 3.5个月(风险比0.65，95%可信区间0.45~0.95），OS为10.0个月vs. 6.5个月（风险比0.71，95%可信区间0.46~1.1），联合方案的安全性可控，为铂类化疗后复发/转移的头颈部鳞癌的二线化疗方案提供临床证据。

NCT02325401和 NCT02113878两项临床一期研究初步显示针对 PI3K 的分子靶向药物和传统放化疗具有良好的协同作用，但是PI3K信号通路抑制剂在头颈部鳞癌的疗效及与放化疗的联合应用需要 III 期随机对照研究来进一步验证。另外，现有PI3K选择性抑制剂种类有限而且在临床试验中疗效个体差异大，亟需发现新的PI3K选择性抑制剂以及疗效预测生物标志物5。

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