地诺单抗辅助治疗早期乳腺癌：国际、多中心、随机、安慰剂对照Ⅲ期临床试验首发结果

背景：地诺单抗（Denosumab, Dmab）是一种强力的RANK配体抑制剂，在早期乳腺癌患者中，目前批准用于治疗相关的骨质丢失以及预防骨转移相关性骨事件的发生。临床前数据表明Dmab可以预防骨转移的发生，本研究旨在评估对于高危早期乳腺癌患者在标准（新）辅助治疗中增加Dmab的价值。

方法：共有来自407个临床中心的4509例早期乳腺癌患者（93.5％患者淋巴结阳性）入组，随机分为标准的局部治疗及（新）辅助治疗+Dmab治疗组和标准的局部治疗及（新）辅助治疗+安慰剂对照组。用法：Dmab 120mg 皮下注射，QM（每月）x6次，后每三个月1次直至5年。除常规定期临床随访外，患者每年接受一次CT和骨扫描检查以监测复发。主要研究终点无骨转移生存期（BMFS），定义为经中心影像学检查确定的首次骨转移事件或任何原因导致的死亡。次要研究终点包括无病生存期（DFS）、亚组DFS（绝经患者）、总生存期（OS）和安全性。

结果：两组患者的基线特征均衡，中位年龄为51岁，77% ER+，20% HER2+，使用蒽环类和（或）紫杉类化疗的患者占95.9％。所有患者均接受了5年Dmab治疗，中位随访67个月，时间因素驱动分析发现Dmab组并未见获益。 BMFS（597例事件）的风险比（HR）为0.97，95％CI为0.82-1.14，P = 0.70；DFS（875例事件）的HR为1.04，95％CI为0.91-1.19，p = 0.57。两组间OS（412个事件）也相似（HR = 1.03，95％CI 0.85-1.25）。另外，Dmab未提高绝经后亚组患者的BMFS、DFS或OS（n = 2149）。以出现骨为首发转移的时间作为探索性分析中提示Dmab组有获益（HR = 0.76，95％CI 0.59-0.97），同时降低了骨转移前发生骨折的时间（HR = 0.76，95％CI 0.63-0.92）。Dmab组有122例（5.4％）患者发生下颌骨坏死，而安慰剂组4例（0.2％）；Dmab组9例（0.4％）患者发生股骨非典型骨折。

结论：对接受最佳的局部治疗及标准系统化辅助治疗的早期乳腺癌患者，Dmab辅助治疗未降低乳腺癌复发或死亡。

解读：

一、纵观历史：对照分析ABCSG-18与D-CARE研究

地诺单抗（Denosumab, Dmab）于2010年FDA批准上市，用于治疗实体瘤的骨转移、延缓骨相关事件及预防骨质疏松。ABCSG-18[1]研究在2015年SABCS上的首发研究结果及2018年ASCO更新随访结果（Abstract 500）均显示，术后辅助使用Dmab可降低绝经后乳腺癌患者的疾病复发或死亡风险。然而，今年的ASCO会议报道的D-CARE研究认为Dmab的辅助治疗并未降低乳腺癌复发或死亡。两项研究结论完全相背，为究其原因，对照分析两项临床研究。首先，在入组人群及疾病特征方面，两项研究存在明显的差异。ABCSG-18纳入人群为绝经后早期乳腺癌患者，中位年龄为64岁；而D-CARE入组了绝经前后的早期乳腺癌，中位年龄为51岁，亚组分析发现Dmab同样未提高绝经后亚组乳腺癌DMFS、DFS及OS。这可能与两个研究纳入疾病特征迥异有关，ABCSG-18研究主要纳入LN-的早期乳腺癌（70%），ER+/PR+患者占84%，75%的患者未接受（新）辅助化疗，纳入人群相对预后较好；而D-CARE研究入组大多为LN+的患者（93.5%），95.9%的患者接受了（新）辅助化疗，纳入人群相对预后较差。其次，两项研究的主要研究终点设定不同。ABCSG-18在2015年SABCS的首发结果是以发生临床骨折的时间为主要研究终点，2018年ASCO更新的随访结果是以DFS为研究终点；而D-CARE研究以BMFS为主要研究终点。D-CARE入组的患者相对于ABCSG-18更高危，且前者以BMFS主要研究终点包含任何原因死亡的患者，增加了不确定因素，相对冲淡了Dmab的骨保护作用。再次，D-CARE研究强化了Dmab的给药方案，给药频次明显提高，因此其发生下颌骨坏死较ABCSG-18明显增加。直接比较两项临床试验的结论似乎没有太大的可比性，但是对D-CARE研究中Dmab骨保护作用的分析，Dmab降低了骨转移前发生骨折的时间，这与ABCSG-18的结果是相同的。因此，毫无疑问，Dmab能够预防乳腺癌患者骨折，在减少复发风险方面，Dmab仅在激素受体阳性、绝经后、接受AI治疗的患者有优势（ABCSG-18研究）。

二、横向比较：地诺单抗与双膦酸盐辅助治疗绝经后早期乳腺癌的比较分析

双膦酸盐辅助治疗用于降低乳腺癌骨转移风险的研究已广泛开展。EBRTCG[2]报道了一项双膦酸盐辅助治疗的Meta分析，该分析共纳入了18776名患者。其认为辅助应用双膦酸盐可以显著降低绝经后乳腺癌患者的乳腺癌相关死亡率（HR，0.82； 95%CI， 0.73-0.93）。因此，辅助唑来膦酸/氯膦酸盐作为了绝经后乳腺癌患者辅助治疗纳入指南。江泽飞教授等人在2016年ASCO壁报展示了一项地诺单抗头对头比较双膦酸盐随机双盲 III 期临床研究显示，该研究共纳入 485 例已被确诊实体瘤（主要为乳腺癌和非小细胞肺癌）骨转移的成人患者，按 2:1 随机分为地诺单抗组和唑来膦酸组，治疗 49 周，随访至 73 周。对于实体瘤骨转移的亚裔患者，该研究直接比较地诺单抗的疗效显著优于唑来膦酸，但是地诺单抗在国内仍未上市，目前无可及性。然而，ABCSG-18研究地诺单抗7年随访的绝对获益率为3.1%，而其他大多研究表明双磷酸盐治疗组10年随访的复发获益约为3%，间接比较两者旗鼓相当。CALGB 70604研究表明[3]，评估了每月和每3个月应用唑来膦酸，及每月应用地诺单抗的成本效益。采用Markov模型，计算了三种治疗方式的每个骨相关事件的治疗成本。该研究认为是每3个月唑来膦酸治疗是最经济的治疗方法。因此，基于疗效、成本效益及可及性上来说，唑来膦酸可能是目前的选择。

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