Abstract 513：关于接受了新辅助化疗和腋窝淋巴结清扫术治疗的淋巴结阳性乳腺癌患者的淋巴水肿的相关危险因素的前瞻性临床试验研究

背景：淋巴水肿（Lymphedema, LE）是一种已知的乳腺癌治疗相关并发症。本研究将探讨，在肿瘤学临床试验联盟开展的ACOSOG Z1072试验中，接受了新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy, NAC）和腋窝淋巴结清扫术（axillary lymph nodes dissection, ALND）的淋巴结阳性乳腺癌患者的淋巴水肿的相关危险因素。

方法：同意入组LE亚组研究的患者在完成NAC后和术后第6、12、18、24和36个月分别进行了前瞻性的手臂测量和症状评估。所有腋窝淋巴结阳性的乳腺癌患者均在NAC后接受了ALND治疗。LE定义为手臂沉重或肿胀感（LE症状）或手臂体积增加＞10%（LE-V10）；重度LE定义为手臂体积增加＞20%。采用Kaplan-Meier统计学方法计算累积发病率。

结果：在701名符合入组条件的患者中，有488名患者纳入了亚组研究。LE症状、LE-V10和重度LE的3年累计发病率分别为37.8%（33.0-43.3%）、58.6%（53.4-64.4%）和37.2%（32-42.49%）。单因素分析结果显示，患者年龄、化学药物种类、乳腺手术方式、阳性淋巴结数量和辅助放疗均与LE的风险无关。LE症状在肥胖（BMI＞30，P＝0.02）和NAC持续时间＞144天（P＝0.029）的患者中的发病率明显升高。重度LE的发病率在NAC持续时间较长（P＝0.01）的患者中也较高。LE-V10的发病率在腋窝淋巴结清扫数量超过30枚的患者中最高，而当腋窝淋巴结清扫数量减少时则可降低LE-V10的发病率（P＝0.009）。在多因素分析中，肥胖和NAC持续时间与LE症状的风险仍具有显著统计学意义。

结论：在接受NAC和ALND治疗的淋巴结阳性乳腺癌患者中，LE症状的风险随着NAC持续时间的延长和肥胖而增加。在这些特定风险组中的患者可能会受益于对LE的更密切的监测，从而达到早期干预。支持：U10CA180821，U10CA18082UG1CA189823；临床试验信息：NCT00881361

点评： 

ACOSOG Z1072研究原本是针对淋巴结阳性乳腺癌患者新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy, NAC）后行前哨淋巴结(Sentinel lymph node, SLN) 手术开展的，其最初目的旨在确定初始活检确诊为cN1乳腺癌患者化疗后行SLN手术的假阴性率。其初步研究结果在2013年已经发表（JAMA. 2013 Oct 9;310:1455-61），然而，基于该临床试验继续开展的、旨在评价淋巴水肿（Lymphedema, LE）的危险因素的亚组研究（关于接受了NAC和ALND治疗的淋巴结阳性乳腺癌患者的LE的相关危险因素的前瞻性临床试验研究）结果，于2018年才第一次在ASCO进行报道，该亚组研究结果引起了同行的高度关注和讨论。本亚组研究结果显示，在接受NAC和ALND治疗的淋巴结阳性乳腺癌患者中，LE症状的风险随着NAC持续时间的延长和肥胖而增加。其临床意义主要在于：对于处于高LE风险组中的患者，可以通过更密切的监测和早期干预，从而达到降低LE风险的目的。

自20世纪90年代以来，乳腺癌靶向治疗取得了飞速的发展，显著改善了患者的预后，临床研究的重心也逐渐开始转移到减轻乳腺癌治疗相关并发症和改善患者生活质量上来，其中之一便是LE。其主要症状包括手臂肿胀，沉重感，疼痛和皮肤质量的改变，患肢活动范围减少和感染风险增加等。这些症状不仅损害了患者的功能健康和整体生活质量，而且也容易使患者失去信心等。乳腺癌患者接受ALND、局部区域淋巴结放疗或较小程度的SLNB，和化疗等，均有终生发生LE的风险，大部分可在所有治疗完成后的几年内发生。据估计，约20%的乳腺癌患者接受治疗后会出现不同程度的上肢LE1。然而，目前对于乳腺癌相关LE的确切病理生理学和潜在机制仍然不清楚。这种知识的缺乏阻碍了任何有效的预防性或治疗性方案的发展，因而，目前乳腺癌相关LE的治疗基本上是姑息性的。ACOSOG Z1072研究纳入的单因素分析变量包括了患者年龄、化学药物种类、乳腺手术方式、阳性淋巴结数量和辅助放疗，然而，其在对以往临床工作者和患者所关注的生活方式相关因素未进行研究。本文将对以往发表的相关研究进行分析，试图阐明生活方式相关的风险因素在LE中的发挥的作用。

一、生活方式相关危险因素与LE

航空旅行和压缩服：航空旅行与LE的发展或恶化之间的关系尚不清楚，这也是目前部分专家建议对有LE或有相关风险的患者在飞行时有效使用压缩服的可能原因。虽然已有研究表明，长途飞行和有无LE的个体下肢水肿加重之间有关联。在有淋巴系统受损的人群中，飞机内部的低压低氧环境，再加上舱内压力低，飞行过程中长时间减少的运动和脱水，可能会刺激或加剧LE。然而，这些认为航空旅行与患乳腺癌相关LE的风险存在相关性的研究大部分都是回顾性的2。美国全国LE网络并没有给出一个明确的建议，并且同样也有很多相关研究表明，进行空中旅行并不会增加其水肿发病率。Maria S. Asdourian等于2017年发表在JCO上的前瞻性临床研究结果也显示，空中旅行并没有增加双侧乳腺癌手术后患者的LE发病率3。尽管如此，我们已经开始怀疑压缩服的安全性和有效性，虽然许多临床医师仍然建议患者在飞行期间使用。虽然在飞行过程中使用预防性压迫套管等压缩服可以减轻恐惧，但至今仍然没有证据表明他们的使用是或不利于有LE风险的妇女。

极端温度：SeaCulter等4的研究评估了桑拿的使用和LE的风险。作者研究了乳腺癌幸存者（至少有一个淋巴结切除）暴露于30种生活方式（包括使用桑拿），这些行为可能与手臂肿胀有关。参加者在3个月的时间间隔进行为期1年的调查。在温热的危险因素中，作者包括在炎热天气中剧烈运动，到炎热或潮湿地区旅行，使用热浴缸和桑拿，以及在分析中晒伤或皮肤烧伤的发展。尽管有少数参与者报告桑拿使用，与肢体肿胀有显著相关性（介于肢体体积差异的5%以上）。然而，在这项研究中，作者还报道了桑拿使用与手臂上的伤口有着显著的关联，因此暴露于桑拿本身的热环境可能不是引起手臂肿胀的唯一原因。在这种潮湿的、富含微生物的环境中，由于感染皮肤而引起的局部干扰素可能发挥作用。然而，需要更多的研究来确定极端温度是否是LE的危险因素。

血压测量和止血带：很少有研究表明，血压读数或其他形式的收缩会对风险臂造成LE。配对病例对照研究结果显示，在进行腋窝淋巴结清扫的患者中，正常的血压监测没有引起或加重LE。淋巴功能似乎并没有受到短暂增加压力的损害，即使是在淋巴系统受损的患者。然而，血压袖带对局部区域施加的压力远大于压缩服或绷带，这可能会破坏淋巴管。但是，目前的前瞻性研究并没有发现同侧血压测量和手臂肿胀之间有显著的关联5。

抽血、输液、皮肤穿刺和蜂窝组织炎：避免在同侧臂上进行皮肤穿刺一直以来都是医学上预防LE的最有效的预防措施之一，但是这个观点最近收到了挑战。穿刺皮肤和静脉被认为是增加手臂感染的风险，这可能刺激或恶化现有的LE或高危的患者。许多作者已经注意到针头、感染和LE之间的联系，尤其是在早期研究乳腺癌相关LE的危险因素方面。回顾性研究发现，超过一半的患者报告复发性蜂窝组织炎是由皮肤破裂引起的。这些研究得出结论，那些接受了乳腺癌手术的患者应避免任何暴露于皮肤穿孔的来源，因为这些穿刺可能导致感染。虽然，温格等的报道显示，在88例乳腺癌患者中，经历了I级或II级腋窝淋巴结清扫，并在同侧臂上进行了针扎或静脉注射，仅四例（5%）出现上臂肿胀6。但是目前还没有直接证据表明皮肤或静脉穿刺本身的过程与LE的发展相关。在无菌和控制条件下，皮肤完整性的丧失可能不会增加LE的风险；而蜂窝组织炎和由皮肤断裂引起的其他感染可能会导致手臂肿胀。

Maria S. Asdourian等的研究结论也证实，血压读数、抽血、注射、飞行次数或飞行时间与该队列中手臂体积的增加无相关性。这些发现可能有助于指导接受双侧乳腺癌手术患者降低淋巴水肿风险降低。同样关于LE生活方式相关危险因素的综述1，也对31篇原创研究论文进行了分析，探讨空中旅行、患侧手臂血压测量、皮肤穿刺、极端温度和皮肤感染等与乳腺癌相关LE的关系。由于大多数的研究只能提供LE与这些风险因素之间相关性的低级别（3～5级）或不确定的证据，仅4项2级研究表明存在显著相关性。然而，只有皮肤感染及同侧手臂既往感染或炎症是LE最明确的风险因素之一。高水平证据的缺乏以及现有文献结论的相互矛盾，令人很难为乳腺癌相关LE明确预测因素，这可能是患者困扰和焦虑的重要原因。随着对这些风险因素的进一步研究，有关指南修改的不断讨论和风险校正方法调整是必要的。

二、干预措施

目前的干预措施主要包括：①教育患者注意早期症状，如肿胀、沉重感等的发现和健康饮食；②参加体育锻炼，维持健康体型，杜绝肥胖等；③人工淋巴引流和压迫疗法等，但其有效性均有限7-8。ACOSOG Z1072研究对LE风险因素进行了分析，然而，本研究没有采取干预手段进一步去证实筛选出来的风险因素有助于最终降低LE的发病率。

三、未来的研究方向

ACOSOG Z1072研究已经证实肥胖（BMI＞30，P＝0.02）和NAC持续时间＞144天是LE的独立风险因素，通过对患者进行教育和生活习惯的引导，同时优化化疗持续时间，有望达到早期干预的目的，从而预防乳腺癌相关LE的发生。目前正在开展的许多研究也有望提供进一步的证据，尤其在早期干预高风险LE患者的有效性方面的研究。进一步的研究有望更好地评估人工淋巴引流在预防和治疗LE中的利弊，以及探讨最佳的用于LE的加压疗法。通过检索，虽然可以发现目前已经有近20项正在开展的有关乳腺癌相关LE治疗的临床研究，但是其中大部分的研究目标样本量太少，这可能会限制最终研究结果的稳定性和可靠性9-10。同样，在精准医学时代，深入研究LE相关的分子通路和潜在的机制，通过设计多中心的临床前瞻性研究，有望筛选出LE相关的分子标志物，为早期干预提供分子层面的直接证据，从而实现精准预防LE的目的。

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