Poster Abstract 9014: 一项关于pembrolizumab治疗EGFR突变阳性，PD-L1表达阳性且未经酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的Ⅱ期临床试验（NCT02879994）

背景：尽管pembrolizumab在NSCLC中具有非常显著的抗肿瘤活性，但是与EGFR野生型患者相比，EGFR突变型患者使用pembrolizumab的临床获益却罕见报道。我们单中心在KEYNOTE-001临床试验中发现，对于未经TKI治疗的EGFR突变型患者，pembrolizumab的疗效要优于既往接受过TKI治疗的患者。在许多关于pembrolizumab的临床试验中，未经TKI治疗的EGFR突变型患者通常被纳入排除标准。因此，对于这部分人群，尤其是PD-L1表达≥50％的患者，目前尚缺乏制定治疗决策的相关数据。

方法：我们设计了这项关于pembrolizumab治疗EGFR突变阳性，PD-L1表达阳性（≥1%，22C3抗体）且未经TKI治疗的晚期NSCLC的Ⅱ期临床试验。患者静脉输注pembrolizumab 200mg，每三周一次。主要研究终点是客观缓解率，次要研究终点包括pembrolizumab的安全性，额外疗效终点，以及后续TKI治疗的安全性和有效性。

结果：试验原计划入组25例患者，但在11例患者入组接受治疗后，由于缺乏疗效从而停止了招募。82％（9例）的患者此前未曾接受过治疗，64％（7例）的患者携带EGFR敏感型突变，73％（8例）的患者肿瘤PD-L1表达≥50％。仅有1例患者表现出客观反应（客观缓解率：9％），但对该患者的肿瘤再次行基因检测，结果显示该患者实际为EGFR野生型，原报告检测有误。治疗相关的不良反应与pembrolizumab的既往研究相似，但有2例患者在治疗后6个月内死亡，值得注意的是其中1例死于肺炎。

结论：pembrolizumab一线治疗PD-L1表达阳性、EGFR突变型晚期NSCLC患者（包括PD-L1表达≥50％的患者）缺乏疗效，表明其不适合作为此类患者的一线治疗选择。

点评： 

2018年ASCO会议上以PD-1/PD-L1抑制剂为核心的肺癌免疫治疗继续大放异彩，特别是依靠重磅临床试验KEYNOTE-042的成功，pembrolizumab成功卫冕了单药一线治疗NSCLC的王者地位。随着临床试验由多线I、II期走到一线III期，PD-1/PD-L1抑制剂在与传统化疗方案PK的过程中捷报频传，目前已经基本将驱动基因阴性的NSCLC患者统统纳入了适用人群，并逐渐开始剑指靶向治疗。NCT02879994研究作为pembrolizumab进军EGFR突变型NSCLC一线治疗的先行者，其结果的失败给如火如荼的肺癌免疫治疗泼了一盆冷水，可谓出师不利。但反思这项研究，似乎是一场“情理之中，意料之外”的失败。“情理之中”的是，根据此前许多回顾性研究和相关临床试验的亚组分析，大多数提示EGFR突变型的NSCLC接受PD-1免疫治疗的疗效欠佳，这些预示了NCT02879994临床试验大概率以失败告终。但“意料之外”的是，该研究仅仅招募了一半不到的患者（11/25），就被迫中止了，出现了一场罕见的“秒败”。笔者就以该Ⅱ期临床试验的主要研究终点（客观缓解率）和次要研究终点（安全性）为方向，初步探讨一下其中的“是非曲直”。

一、主要研究终点（客观缓解率）：

本研究的最初目的是为了验证对于EGFR突变型NSCLC患者，pembrolizumab优先于TKI治疗的可行性，而实际结果中真正接受pembrolizumab一线治疗的EGFR突变型NSCLC共10例，客观缓解率为0%！正因为缺乏疗效，该临床试验被迫中止。2016年的重磅临床试验KEYNOTE-024的迅速成功之处在于其严格限制了肿瘤PD-L1的表达≥50%，而本研究入组标准却仅仅将肿瘤PD-L1的表达定为≥1%。然而事实上，本研究中73%的EGFR突变阳性的患者（8/11）的肿瘤PD-L1表达≥50％，提示即使再提高入组患者PD-L1表达的标准，本研究依然会以失败告终。

1、 PD-1/PD-L1抑制剂对于EGFR突变型的NSCLC患者疗效究竟如何？

KEYNOTE-010试验是一项pembrolizumab对比化疗药物多西他赛的II/III期临床研究，纳入了1034例肿瘤PD-L1表达呈阳性（TPS≥1%）且既往接受过至少一种化疗方案的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，其中EGFR或ALK阳性的患者，已接受过相应的靶向治疗。其亚组分析结果提示EGFR突变型NSCLC患者二线接受pembrolizumab治疗未能取得生存获益（HR：0.88，95%CI：0.45-1.70）¹。CheckMate 057的亚组分析同样表明nivolumab作为EGFR突变阳性的非鳞NSCLC二线治疗，也未取得生存获益（HR：1.18，95%CI：0.69-2.00）²。此外，关于Atezolizumab的OAK临床研究（HR：1.24，95%CI：0.71-2.18）³和durvalumab的PACIFIC临床研究亚组分析（HR：0.76，95%CI：0.35-1.64）⁴也均不支持PD-L1抑制剂作为EGFR突变阳性NSCLC的二线治疗。2017年的一个重要的Meta分析纳入了CheckMate 057、KEYNOTE-010和POPLAR三项临床试验，探讨了PD-1/PD-L1抑制剂作为EGFR突变晚期NSCLC二线治疗的可行性。结果显示，和多西他赛化疗组相比，PD-1/PD-L1抑制剂显著延长了总人群和EGFR野生型人群的OS（总体：HR：0.68，95%CI：0.61-0.77，P<0.0001；EGFR野生型：HR：0.66，95%CI：0.58-0.76，P<0.0001），但在EGFR突变型人群中未取得生存获益（HR：1.05，95%CI：0.70-1.55，P<0.81)⁵。此外，一项回顾性研究结果表明，PD-1/PD-L1抑制剂治疗EGFR突变型（3.6%）的客观缓解率较EGFR野生型（23.3%）明显降低⁶。甚至有报道EGFR突变型NSCLC患者在接受了PD-1/PD-L1抑制剂治疗后出现了迅速进展⁷。但值得注意的是，2017年日本的一项前瞻性研究探讨了nivolumab二线治疗EGFR突变型NSCLC患者TKI耐药进展后的疗效， 结果显示T790M突变阳性的患者中位PFS显著低于T790M阴性的患者（1.3月 vs 2.1月，P=0.099）⁸。由此可见，大多数临床试验亚组分析和回顾性研究均不支持PD-1/PD-L1抑制剂作为EGFR突变型晚期NSCLC的二线治疗，但EGFR突变伴T790M阴性的NSCLC患者可能从免疫治疗中获益。

2、PD-1/PD-L1抑制剂对于EGFR突变型的NSCLC疗效欠佳的原因是什么？

肿瘤突变负荷（TMB）目前已成为PD-1/PD-L1抑制剂临床应用的一个独立预后指标，EGFR突变型的NSCLC往往呈现出TMB低表达状态。其次，EGFR突变型的肿瘤中PD-L1/CD8+浸润淋巴细胞的比例明显降低，从而弱化了肿瘤的免疫原性⁹。此外，临床发现EGFR突变型的NSCLC往往伴随着PD-L1的高表达¹⁰，和本研究中73%的EGFR突变型患者的肿瘤PD-L1表达≥50％相一致。有机制实验指出EGFR基因可能通过p-ERK1/2p-c-Jun信号通路促进PD-L1的高表达，但未观察到EGFR TKI药物与PD-1/PD-L1抑制剂具有协同作用¹¹，这也许能够解释在临床上两药联合为什么不能取得“1+1>2”的疗效。而本研究设计PD-1抑制剂挑战TKI一线治疗NSCLC的地位，可能是基于EGFR突变型肿瘤细胞在经历TKI治疗过后，其PD-L1的表达水平显著降低¹²。由此可见，对于EGFR突变型的NSCLC，PD-L1的表达水平并不适合作为预测PD-1/PD-L1抑制剂疗效的指标。

 二、次要研究终点（安全性）：

在NCT02879994研究中，46%的患者（5/11）出现了与pembrolizumab相关的不良反应，其中一例患者因3级转氨酶升高而退出了试验，另一例患者因3级高钙血症而停止了治疗。试验中最常见的治疗相关不良反应为皮疹（3/11）、腹泻（2/11）、肌痛和畏寒（2/11），值得注意的是一例患者出现了与pembrolizumab相关的2级肾上腺皮质功能不全，在数据截止时仍需要接受氢化可的松替代疗法，甚至有可能需要终身接受糖皮质激素治疗。在后续治疗的9例患者中，2例在试验中止后接受化疗，7例接受厄洛替尼作为下一线治疗。本研究的相关毒性反应比例与既往PD-1抑制剂治疗NSCLC的报道数据相似。然而关于PD-1抑制剂和EGFR TKI联用的安全性一直饱受诟病。TATTON研究评估了durvalumumab联合osimertinib治疗的安全性，试验过程中因发现明显药物毒性反应（间质性肺炎发生率为38%）而导致试验中止¹³。Osimertinib单药治疗已经上升到EGFR突变型NSCLC的一线治疗行列¹⁴，但在两药联合治疗后间质性肺炎的发生率显著上升，提示联合治疗的安全性具有较大风险。Gibbons等人报道了gefitinib联合durvalumab治疗EGFR突变型NSCLC患者，在后续维持TKI治疗4周后，40%（4/10）患者因出现3-4级的治疗相关不良反应（3例肝酶升高，1例肺炎）而终止了试验¹⁵。2018年1月日本学者Yasuo Oshima报道的一项大规模回顾性研究结果显示同时使用过TKI和nivolumab的患者，间质性肺炎的发生率为25.7%，相比较单独使用Nivolumab，其发生间质性肺炎的风险提高了5.09倍¹⁶！而本研究报道了86%（6/7）的患者在接受厄洛替尼后续治疗后出现了TKI相关不良反应，大多数为3级转氨酶升高，但有一例白人患者出现了5级肺炎而导致呼吸衰竭死亡。结合既往研究显示单药厄洛替尼引起重度间质性肺炎的发生率远小于1%¹⁷。虽然没有证据表明pembrolizumab是否在其中起了作用，但该死亡病例再次提示了两药联合方案可能是影响药物安全性的关键因素之一。

NCT02879994临床试验尽管未取得令人满意的结果，但它作为挑战EGFR突变型NSCLC一线治疗的先锋，为今后开展类似临床试验提供了宝贵的经验。首先在入组标准上应该更好的筛选优势人群。随着免疫和精准治疗的迅猛发展，除了PD-L1表达水平、TMB、MSI等指标，期待会有更多更好的标志物进一步细化优势人群的分类。其次，应该重视药物联合方案和顺序对疗效和安全性的影响，即PD-1/PD-L1抑制剂和EGFR TKI的联合不能因用药顺序的改变而致使各自疗效的下降和严重不良反应发生率的升高。目前PD-1/PD-L1抑制剂的免疫治疗已经从单药治疗阶段，走进了联合治疗阶段。无论是与CTLA-4抑制剂的联合，与传统化疗药物的联合，还是与抗血管生成药物的联合，都取得了令人瞩目的进展。因此笔者相信PD-1/PD-L1抑制剂与EGFR TKI的联合也会拥有光明的未来！

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