1970-01-01
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背景：达克替尼是辉瑞公司研发的第二代人表皮生长因子受体抑制剂（EGFR-TKI），研究用于治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）。在最初的几个I期研究中（ARCHER1001／1003／1005），达克替尼确定了45mg的每日剂量，并展现出了近似于一代EGFR-TKI的疗效；随后的II期研究（ARCHER1002／1017／1028）表明：在针对EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者的一线和二线治疗中，达克替尼均显示出有统计学差异的客观有效率（ORR）以及无进展生存期（PFS），尽管总生存期（OS）最终没有差异，但研究者们并没有停止探索的步伐。目前该药已经发展到III期临床试验，其中最吸引眼球的当属ARCHER1050：首个二代EGFR-TKI与一代EGFR-TKI的III期头对头研究，主要研究终点PFS和次要研究终点OS均为阳性结果。
研究设计：ARCHER1050研究是一项对比达克替尼和吉非替尼一线治疗EGFR活化突变（exon19Del／exon21-L858R，伴或不伴exon20-T790M）的晚期（IIIB／IV期／复发）NSCLC的随机III期研究。该研究排除了脑转移患者，共纳入452例受试者，1:1随机分配至达克替尼组（45mg／天）和吉非替尼组（250mg／天），分层因素包括种族和EGFR突变类型。主要研究终点为独立评估委员会（IRC）评估的意向性人群（ITT）的PFS，次要研究终点包括研究者评估的PFS，IRC和研究者评估的ORR，OS，30个月的OS率。其他次要终点包括安全性评估和患者报告的生活质量。
该研究结果显示：达克替尼组患者中位PFS（mPFS）较吉非替尼组延长5.5个月，降低疾病进展风险41%，两组的中位OS分别为34.1个月和26.8个月，30个月的OS率分别为56.2%和46.3%。两组患者的不良事件发生率相当，生活质量均有改善。因此，该研究提示达克替尼可作为EGFR活化突变晚期NSCLC无脑转移患者一线治疗的一个重要选择。
问题与思考：
1.为何ARCHER1050能取得PFS和OS双阳性结果？可能有以下几个方面的原因：
· 排除脑转移患者
初看研究设计，ARCHER1050[1]的入组人群中没有脑转移的患者，让人们认为排除这部分病人可能是取得阳性OS结果的一个重要因素，但是研究也告诉我们，在达克替尼组和吉非替尼组，疾病进展人群中出现脑转移的例数分别是1例和11例，提示达克替尼可能有延缓脑转移的作用，虽然目前针对达克替尼透过血脑屏障的能力未知，但是可能存在未知机制帮助达克替尼延缓病程进展，进而延长总生存期。
· 反复调整达克替尼的使用剂量
达克替尼组2/3的的患者因为无法耐受不良反应均有不同程度的减量，这种情况有助于减少3级不良反应发生率，同时避免了直接停药导致的疾病进展甚至患者死亡，可见仍然需要对达克替尼的剂量进行优化和调整，期待后续的研究能给出不同剂量对PFS和OS的影响。
· 药物的作用靶点更广泛
达克替尼作为泛HER（EGFR/HER1，HER2，HER4）家族的抑制剂，HER2和HER4在两组人群中的突变情况并未报道，那么是否存在一种可能：真实的研究结果并不是以EGFR/HER1突变状态区分，而是达克替尼所针对的少见靶点突变来区分。另外，达克替尼对于T790M突变的疗效以及接受达克替尼治疗后出现耐药的患者，耐药之后的基因突变的状态，ARCHER1050并没有报道，因此可以期待对其他靶点突变状态以及达克替尼耐药谱的补充报道。
2. 一代、二代、三代EGFR-TKI，孰优孰劣？探索最佳的治疗模式才是正解。
EGFR-TKI单药在晚期EGFR突变的肺癌患者的地位是确凿的。自从IPASS[2]研究开启了肺癌精准医学的新时代，吸引眼球的新药和临床研究总是层出不穷。包括IPASS在内的多项III期随机对照临床试验（WJTOG 3405[3]，OPTIMAL[4]等），均证实了一代EGFR-TKI（吉非替尼、厄洛替尼）在EGFR突变患者中对比化疗一线治疗的绝对优势：mPFS 为9-13个月，优于化疗组的4.6-6.7个月，但是OS无差异。CTONG0901[5]、ICOGEN[6]、WJOG5108L[7]等研究在将不同一代EGFR-TKI进行头对头比较后证实了几种一代EGFR-TKI之间疗效相当，均可以考虑作为EGFR基因突变阳性肺癌患者一线治疗的选择。接受这类药物的患者可获得10个月左右的mPFS，但最终会面临耐药，对于耐药机制的研究催生出了新一代的EGFR-TKI，即后来被称为二代EGFR-TKI代表的阿法替尼。LUX-Lung[8, 9]系列研究在将阿法替尼与标准化疗或一代EGFR-TKI进行对比后证实阿法替尼在PFS上更具有优势。随着研究的深入，一代和二代EGFR-TKI的耐药机制渐清晰，其中一个重要分子机制是EGFR exon20-T790M突变，在这个背景下，促使研发机构找到了针对T790M突变的三代EGFR-TKI—奥西替尼。AURA3[10]、FLAURA[11]等研究证实了奥希替尼针对T790M突变的绝对优势，mPFS超过10个月，且对于脑转移患者依然有效，但是PFS能不能转化成OS，仍然期待数据的进一步成熟。在这个节点上，达克替尼取得PFS和OS双阳性结果让二代EGFR-TKI再次逆袭。
基于以上提到的众多研究，不管是一代，二代，还是三代，每一代都有自己的特点，每一代都解答了一些命题，不能简单地回答究竟哪一代最好，一种药物贯穿全程的治疗模式必然是不可取的，最重要的还是将多种药物的使用不断整合，以达成最佳的序贯治疗模式，给患者带来更大范围的治疗获益。
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1. Wu, Y.L., et al., Dacomitinib versus gefitinib as first-line treatment for patients with EGFR-mutation-positive non-small-cell lung cancer (ARCHER 1050): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol, 2017. 18(11): p. 1454-1466.
2. Mok, T.S., et al., Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med, 2009. 361(10): p. 947-57.
3. Mitsudomi, T., et al., Gefitinib versus cisplatin plus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer harbouring mutations of the epidermal growth factor receptor (WJTOG3405): an open label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol, 2010. 11(2): p. 121-8.
4. Zhou, C., et al., Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 study. Lancet Oncol, 2011. 12(8): p. 735-42.
5. Yang, J.J., et al., A phase III randomised controlled trial of erlotinib vs gefitinib in advanced non-small cell lung cancer with EGFR mutations. Br J Cancer, 2017. 116(5): p. 568-574.
6. Shi, Y., et al., Icotinib versus gefitinib in previously treated advanced non-small-cell lung cancer (ICOGEN): a randomised, double-blind phase 3 non-inferiority trial. Lancet Oncol, 2013. 14(10): p. 953-61.
7. Urata, Y., et al., Randomized Phase III Study Comparing Gefitinib With Erlotinib in Patients With Previously Treated Advanced Lung Adenocarcinoma: WJOG 5108L. J Clin Oncol, 2016. 34(27): p. 3248-57.
8. Yang, J.C., et al., Afatinib versus cisplatin-based chemotherapy for EGFR mutation-positive lung adenocarcinoma (LUX-Lung 3 and LUX-Lung 6): analysis of overall survival data from two randomised, phase 3 trials. Lancet Oncol, 2015. 16(2): p. 141-51.
9. Park, K., et al., Afatinib versus gefitinib as first-line treatment of patients with EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (LUX-Lung 7): a phase 2B, open-label, randomised controlled trial. Lancet Oncol, 2016. 17(5): p. 577-89.
10. Mok, T.S., et al., Osimertinib or Platinum-Pemetrexed in EGFR T790M-Positive Lung Cancer. N Engl J Med, 2017. 376(7): p. 629-640.
11. Ramalingam, S.S., et al., A randomized, phase III study (FLAURA) of AZD9291, a novel EGFR-TKI, versus gefitinib or erlotinib in treatment-naïve patients with advanced non-small cell lung cancer and an EGFR-TKI-sensitizing mutation. J Clin Oncol, 2015 33:15_suppl, TPS8102-TPS8102.
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