Abstract 7508  Venetoclax联合利妥昔单抗（VenR）治疗复发/难治（R/R）慢性淋巴细胞白血病可获得高效、长期的微小残留病灶阴性（MRD–）缓解：III期MURANO临床试验MRD动态监测

背景：通过化学免疫治疗，微小残留病灶阴性（MRD–）的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者往往可以获得长期生存。但是，因为较低的MRD–率，在应用靶向治疗的复发/难治（R/R）CLL患者中，MRD检测的重要性仍属未知。在MURANO研究中，venetoclax联合利妥昔单抗（VenR）试验组在PFS（HR 0.17）、外周血及骨髓MRD–率上均显著高于对照苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR）试验组。

方法：入组患者随机分配至VenR组（接受VenR治疗6个月，后续venetoclax维持≤1.5年）或BR组（接受标准BR治疗6个月）。在试验过程中采集序贯外周血（PB）样本，并在联合用药结束时（EOCT；9个月）或达到最佳疗效时采集骨髓（BM）样本。通过ASO-PCR和/或流式检测MRD。MRD–标准为＜1个CLL细胞/10⁴个淋巴细胞。

结果：与BR组（3/10，30%）相比，VenR组BM与PB MRD–更为一致（45/50，90%）。因此，本研究主要分析PB MRD状态与疗效的关系。VenR组MRD–率显著高于BR组（84% vs 23%）。VenR组MRD–与包括del(17p)、IGHV无突变、TP53基因突变等在内的不良预后因素均无关（有vs无：分别为83% vs 87%；82% vs 89%；73% vs 88%）。VenR组PB MRD的动态变化如表格所示。中位随访时间13.8个月（5.6-23.0个月），VenR组121/194（62%）例EOCT时MRD–的患者中，100例（83%）保持MRD–且无PD，2例PD，2例出现与试验无关的死亡，2名患者发生Richter转化（其中1名转化前检测到MRD+）；15例（12%）在中位随访时间5.6个月（0.03-11.2个月）时转变为确证的MRD+（连续2次实验均为MRD+）：1例MRD≥10-2且PD，14例MRD 10-4-10-2之间，其中2例PD、1例死亡，其余11例无进展。

结论：VenR组PB与BM MRD的高一致率及高MRD-率确证了PB MRD与临床疗效的关系。与BR方案不同，无论是否存在传统不良预后因素，VenR方案均可帮助R/R CLL患者达到更快、更深及更持续的PB MRD–。仅有一小部分患者重新出现MRD+，且数量级也多位于较低水平，并不一定导致临床疾病进展，这与试验结果中PFS受益是一致的。

点评： 

MURANO研究是一项对比venetoclax+利妥昔单抗（VenR）和苯达莫司汀+利妥昔单抗（BR）治疗复发/难治（R/R）慢性淋巴细胞白血病（CLL）的随机、III期临床试验。其结果对于R/R CLL的治疗研究产生了极大的鼓舞：VenR方案可克服TP53基因异常和IGHV无突变等不良预后指标，使大部分R/R CLL患者获得MRD–的持续临床缓解，并转化为PFS的获益。 

1. 所谓伊人——Venetoclax是什么？VenR的优势在哪里？

CLL是一种以成熟B淋巴细胞在骨髓、淋巴组织和血液中克隆性聚集为特点的恶性疾病，其临床病程异质性极大，一部分患者生存期与正常人无差异，而另一部分则仅能存活数年。其中存在TP53基因异常（包括TP53突变及del(17p)）的患者更被称为超高危CLL，对现有治疗方案的反应极差： CLL8临床试验中，存在del(17p)的初诊CLL患者接受标准FCR方案后的PFS仅为11.2个月¹；且新型BCR抑制剂对此类患者的疗效也差强人意：O'Brien S等人总结ibrutinib 5年随访数据发现，ibrutinib对存在del(17p) R/R CLL患者疗效最差，中位PFS仅为26个月²；同样地，在一项idelalisib联合BR的临床试验中，存在del(17p) R/R CLL患者中位PFS仅11.3个月，显著低于TP53无异常的患者³。

Venetoclax（又称ABT-199/GDC-0199; AbbVie）是一种口服的选择性BCL2小分子抑制剂。持续高水平的BCL2协助CLL细胞抵抗凋亡并导致其在体内积聚，是致使CLL的复发、难治的重要分子学机制之一⁴。Venetoclax对CLL细胞的杀伤不依赖p53通路，在I期临床试验中，venetoclax单药对包括R/R CLL患者总缓解率（ORR）达到79%，其中针对del(17p)患者的ORR更高达71%，是迄今为止第一个彻底克服CLL中del(17p)不良预后影响的药物⁵。如此优秀的结果，使得venetoclax从ibrutinib、idelalisib等BCR抑制剂及其他免疫化学药物中脱颖而出，成为针对del(17p) R/R CLL的“杀手锏”。据此，FDA已于2016年4月批准venetoclax治疗存在del(17p)以及之前已接受至少一种疗法的CLL患者。利妥昔单抗（CD20单抗）是现阶段CLL临床治疗的基本药物之一，基础研究发现，利妥昔单抗可以克服CLL肿瘤微环境中CD40诱导的venetoclax耐药⁶，且在Ib期临床试验中，VenR联用毒副反应小，有效率优于venetoclax单药⁷，更使VenR成为R/R CLL治疗备受瞩目的新方案。

2. 溯洄从之——MRD检测意义何在？如何检测？

MRD即微小残留病灶。在CLL中，MRD水平已被证实为PFS和OS的独立预后指标。随着新药的涌现，CLL患者的生存期不断延长，也使得临床试验获得有效差异的观察期越发漫长。因此，为了在较早的时间获得药物有效性的初步评估数据，MRD检测应运而生。2016年6月，欧洲药品管理局（EMA）已经批准MRD–（＜10^-4）作为CLL III期随机临床试验的中间终点（intermediate endpoint）。

如本研究所述，目前MRD检测主要通过两种方法：1.通过PCR检测疾病特异性的免疫球蛋白基因拷贝数，2.通过流式细胞仪从正常B细胞中分辨携带特定抗原（目前推荐CD19/CD20/CD5/CD43/CD79b/CD81组合）的CLL细胞⁸。而在检测标本方面，BM和PB则是最常见的检测对象。本研究中，VenR组BM与PB的一致性达到90%，远高于BR组的30%。后者的低一致率主要是由于部分治疗药物，尤其是氟达拉滨、苯达莫司汀、CD20单抗、阿仑单抗等传统免疫化学药物，更倾向于杀伤PB中的CLL细胞，而对BM中肿瘤细胞杀伤效率较低：CLL8（FCR vs FC）和CLL10 （FCR vs BR）临床试验中，BM、PB均达到MRD＜10-4的患者PFS显著长于仅PB达到MRD＜10-4的患者⁹。因此，EMA对于MRD作为研究中间终点的要求是：MRD检测应首先选择PB标本，如果入组患者PB MRD–，则需进行BM MRD检测进一步证实。从这个角度上看，本研究中VenR组BM与PB标本MRD的高度一致性，佐证了VenR方案无组织特异性，对包括BM在内的所有肿瘤微环境内的CLL细胞均具有强有力的清除能力，能够快速诱导患者达到深度临床缓解，是R/R CLL患者的优选治疗方案。

3. 在水一方——MRD–可否作为临床治疗的终点？

对于CLL患者，漫长的治疗过程不仅可能增加治疗相关不良事件，更是对患者依从性及经济能力的巨大挑战。同时，长期的药物暴露也可能在一定程度上促使肿瘤细胞发生克隆演变、诱导耐药克隆发生，最终导致临床复发。因此，如何能在“最佳疗效”和“适度治疗”之间取得平衡，是临床医生面临的严峻挑战；尤其是对于能够快速诱导达到临床缓解的VenR方案，MRD–是否可作为临床治疗的终点呢？首先，从本研究结果来看，VenR组EOCT时获得MRD–的患者中，仅6.7%（8/121）出现临床复发（去除2例与试验无关的死亡），而15例MRD转阳的患者也大多为低水平阳性（93.3%，14/15）且无临床复发证据（78.6%，11/14），提示绝大多数MRD–患者的临床缓解是持续的。其次，对比VenR联合用药及Ven单药方案，前者在MRD–率上显著高于后者（84% vs 35%）5，说明在持续应用新型靶向药物的基础上联合使用具有减轻肿瘤负荷效应的利妥昔单抗，可协助达到更深层次的临床缓解。因此，尽管目前MRD–作为治疗停止的标志仍需进一步数据证实，但可以肯定的是，在提倡个体化治疗的新型靶向药物联合传统免疫化疗的新时代，MRD–的临床价值将得到进一步的提升。

4. 道阻且长——VenR耐药后的挽救治疗

由于人数较少，目前尚无针对VenR耐药的临床特征及挽救治疗方案的报道。在一项来自澳大利亚的包括67例使用含venetoclax方案的患者（其中42例接受VenR方案，25例接受venetoclax单药治疗）的报道中，中位随访时间23个月，25例（37%）出现PD，其中17例为Richter转化（Richter transformation，RT），8例为CLL进展。该组患者中，PD与氟达拉滨难治与复杂核型相关，而与del(17p)和/或TP53突变无关。PD后中位生存时间为13个月：8例CLL进展的患者中6例接受了ibrutinib治疗，其中5例达到PR；17例RT患者的挽救治疗方案包括大剂量化疗序贯自体移植（2例）、异体移植（2例）、放疗（2例）及仅大剂量化疗（10例）和姑息治疗（1例），其中5例达CR，3例达PR，8例治疗无效¹⁰。总体而言，虽然venetoclax耐药后的治疗疗效不尽如人意，但仍有部分患者在ibrutinib、大剂量化疗及移植中获得生存受益。随着基础、临床研究的进步，未来BCR抑制剂、CAR-T、免疫治疗、移植的联合应用及新药物的不断涌现，势必为这类患者带来生存的曙光。

综上，尽管尚未在中国市场上市，venetoclax却如同伊人在水一方，为复发/难治CLL患者带来生命的希望。然而，CLL治疗药物如同群星璀璨，化学治疗、免疫治疗、分子靶向治疗，如何联合应用才能达到最佳疗效？ MRD–是否可能成为临床药物治疗的终点？CLL是否可能就此治愈？太多的问题困扰着我们，激励着我们。逆流而上，道阻且长，期待更多优秀的研究成果，带领我们攻克CLL。以梦为马，未来可期！

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