全球III期 ALEX研究alectinib对比crizotinib 在ALK+初治晚期NSCLC中的疗效及安全性数据更新

背景： ALEX研究（NCT02075840）的初始结果显示，研究者评估ALK+的初治晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的无进展生存期(PFS)，Alectinib组显著优于Crizotinib组（风险比(HR) 0.47, 95% 置信区间(CI) 0.34–0.65, p<0.001；中位PFS，Crizotinib组为11.1 个月，Alectinib组尚未达到）。本研究报道其更新的数据（截止日期为2017/12/1）。

方法：ALEX研究招募经中心实验室IHC检测确认的ALK+ IIIB/IV期且既往未接受过系统性治疗NSCLC患者，包括无症状中枢神经系统转移患者。患者1:1随机分配接受Alectinib 600mg 2次/日 （152例） 或Crizotinib 250mg 2次/日 （151例）治疗。主要研究终点为研究者评估的PFS (RECIST v1.1)，所有患者每8周进行一次中枢神经系统（CNS）影像学评估。次要研究终点为客观缓解率（ORR），CNS进展时间，缓解持续时间（DOR），总生存期（OS）以及安全性。

结果：在延长10个月的随访后（中位随访时间，Crizotinib组和Alectinib组分别为22.8个月和27.8个月）。相比Crizotinib组，Alectinib能显著降低57%的疾病进展/死亡风险（ITT，分层HR 0.43, 95% CI 0.32–0.58)；研究者评估的中位PFS，Alectinib组为34.8个月，Crizotinib组为10.9个月。在基线有CNS转移的患者中，Alectinib组的中位PFS是27.7个月，而Crizotinib组的为7.4个月(HR 0.35, 95% CI 0.22–0.56)；在基线没有CNS转移的患者中，中位PFS分别为34.8个月 和14.7个月 (HR 0.47, 95% CI 0.32–0.71)。基线有CNS 转移组中接受全脑放疗（WBRT）（Alectinib组16例, Crizotinib组17例）或立体定向放射外科（SRS）（Alectinib组4 例，Crizotinib组 6例）的患者人数均衡，中位转移病灶数两组均为2个。更新研究者评估的次要研究终点数据：Alectinib组ORR 为82.9% (95% CI 75.95–88.51; 152例)， Crizotinib组ORR 为75.5% (95% CI 67.84–82.12; 151例); Alectinib组中位DOR 33.3个月(95% CI 31.1–NE; 126例) ，Crizotinib组 为11.1个月 (95% CI 7.5–13.0; 114例)，分层HR 0.33, 95% CI 0.23–0.48。OS数据目前仍然尚未成熟（Alectinib组不良事件率为28.3%，Crizotinib 组为31.8%; 分层HR 0.76, 95% CI 0.50–1.15)。尽管Alectinib的用药时间更长 (Alectinib 27.0个月VS Crizotinib 10.8个月)，但是Alectinib组不管是3-5级的AEs发生比例（44.7% : 51.0%）还是AEs导致的用药剂量降低（16.4% vs 20.5%）或剂量中断（22.4% vs 25.2%）均低于Crizotinib组。两组因为AE导致停药的患者比例分别为13.2% 。致死性AEs发生率: Crizotinib组为 5% (2例为治疗相关的AEs) ；Alectinib组为4% (无治疗相关的AE)。

结论：相比于Crizotinib治疗ALK+初治NSCLC，无论患者基线是否合并CNS转移，Alectinib 600mg BID均显示出更好的疗效(PFS HR 0.43, Alectinib组中位PFS为34.8个月， Crizotinib为 10.9个月 )。而且Alectinib组在用药时间更长的情况下显示出更好的耐受性。这一研究结果进一步巩固了Alectinib作为ALK+NSCLC新的一线标准治疗的地位。临床试验编号: NCT02075840。

点评： 

今年ASCO会议上更新的ALEX研究显示Alectinib组mPFS为34.8个月，接近于Crizotinib组的3倍多，让我们为之振奋，超乎我们想象，让TKIs在肺癌中的故事越来越精彩。可以说ALEX研究是肺癌靶向治疗历史上一个划时代、具有里程碑意义的研究，巩固了Alectinib在ALK阳性晚期NSCLC患者一线治疗的地位。对于后续OS结果的公布我们也是期待满满。

一、为什么Alectinib能从ALK-TKIs治疗的研究中脱颖而出呢？

间变性淋巴瘤激酶(Anaplastic Lymphomakinase，ALK)融合基因阳性NSCLC的发生率为3%-7%，东西方无显著差异。ALK阳性的非小细胞肺癌被认为是一种独立的分子亚型，与其它驱动基因互相排斥，临床上常见于不吸烟的腺癌患者。克唑替尼（Crizotinib）是由辉瑞研发的多靶点(ALK、ROS、MET)抑制剂，于2011年获FDA批准上市，之后于2013年获得CFDA批准上市，是首个上市的第一代ALK-TKI。ALK阳性晚期NSCLC患者对克唑替尼的初始反应良好，但这部分患者往往在1年左右出现耐药，ALK继发性耐药突变主要包括:L1196M、L1152Ｒ、G1202Ｒ、G1269A、C1156Y等1。Alectinib是第二代ALK-TKI，单臂I/II期AF-001JP研究显示该药物在日本ALK+ 晚期NSCLC患者中效果明显且耐受性良好，ORR达到93.5%2,3。后续II期研究NP28761（北美）和NP28673（全球）也验证了该药在ALK+NSCLC中的疗效，我们看到约50%克唑替尼耐药的患者对Alectinib显示出很好的疗效，获得约8个月的疗效持续时间4。因此Alectinib携着良好的临床实验数据获得了FDA的认可，于2015年批准应用于ALK+晚期NSCLC在使用Crizotinib治疗后进展或不能耐受的患者(二线治疗)。研究人员进一步开展了两项III期试验来直接比较Alectinib和Crizotinib的疗效和安全性: 一项是日本开展的J-ALEX（

 JapicCTI-132316），另外一项是全球III期临床试验ALEX研究（NCT02075840）。J-ALEX是一项随机开放标签III期临床试验(Alectinib，300mg，BID)，这些患者来自日本41个研究中心，J-ALEX的结果在2016年ASCO大会上公布，轰动一时，Alectinib组中位PFS尚未达到，不过明显优于Crizotinib组mPFS的10.2个月5,6；ALEX研究使用Alectinib剂量为600mg，BID，mPFS达到34.8个月，接近3年，是传统一线克唑替尼治疗的3倍多，数据非常振奋人心! 另外，与Crizotinib相比，一线应用Alectinib需减量的病人比例低以及不良事件较少，安全性更好；再者，Alectinib对脑转移更有优势，因为Alectinib血脑屏障的通透能力强于Crizotinib，对于无脑转移患者能降低脑转移几率，对于有脑转移患者能够更好的控制病情7,8,9。以上几点奠定及加强巩固了Alectnib在ALK+晚期NSCLC中的一线治疗的地位。2017年NCCN指南第七版正式确立 Alectinib 为 ALK+晚期NSCLC 患者一线治疗的地位（1 级推荐，Prefered），且推荐顺序排在了Crizotinib、Ceritinib之前。

二、PFS结果很好，OS结果会如何？

ALEX另一个研究终点是OS，需要观察周期更长，干扰因素较多, 目前ALEX研究的OS数据目前尚未成熟，不足以进行分析，这在一定程度上也说明ALEX研究中患者的疗效非常好。另外需要注意的是交叉治疗对结果的影响，即对照组中一线Crizotinib耐药或失败后的患者可能会接受了新一代ALK-TKIs或其它治疗，这可能会相当程度上混淆两组之间的OS差异。不管怎样，我们拭目以待OS的最终结果。

三、一代二代药物序贯治疗还是直接上二代药物？最好的药最先用？

2015年FDA批准Alectinib用于在使用Crizotinib治疗后进展或不能耐受的晚期NSCLC患者，此时Alectinib还只是二线治疗。那么究竟是序贯治疗更好呢？还是直接一线使用疗效更佳的二代药物Alectinib呢？这是我们临床医生和病人都比较关心的问题。如果序贯治疗模式和一线即选用Alectinib疗效相当，这时候我们要考虑的是药物的耐受性，使用的便捷性（国内目前Alectinib尚未上市）和治疗费用等。但是如果一线使用Alectinib治疗的疗效明显优于序贯模式呢？ 今年ASCO一项研究报告显示，一线Crizotinib治疗ALK+晚期NSCLC的mPFS 为8.1个月；一线使用Crizotinib后二线序贯Alectinib治疗的mPFS为 17.1个月10。今年ASCO更新的ALEX结果显示，一线即采用Alectinib治疗，研究者评估的mPFS接近3年，另外Alectinib的耐受性以及在脑转移方面也有较大优势，体现出一线使用Alectinib治疗明显优于序贯治疗。巩固了Alectinib 为 ALK+ 晚期NSCLC 患者一线治疗的地位。NCCN指南也推荐Alectinib 作为为 ALK+晚期NSCLC 患者一线治疗药物。既然把之前的二线药物一线使用了，那要是Alectinib产生了耐药后又怎么办呢？后续如何治疗也是大家关心的问题。从早期的研究可以看到，对于Alectinib耐药后出现ALK激酶区的突变，第三代的Lorlatinib对Crizotinib及第二代ALK抑制剂耐药的NSCLC患者有效，Lorlatinib目前处于新药申请（NDA）阶段 11，当然，还有其它的ALK-TKIs，主要还是基于Alectinib耐药后患者的具体的耐药机制进行药物选择，期待J-ALEX和ALEX后续的耐药分子机制研究报道。最好的药最先用，将肺癌变成慢性病，尽量延长患者生命的同时提高其生活质量是我们共同的目标！

四、ALK-TKI治疗的花费和机遇

目前Crizotinib售价为5万元一盒，第一年买4个月赠送8个月，一年花费20万，对多数家庭也是一笔不小的开支，虽然Alectinib III期临床试验已经展现出其惊人的疗效，但是在目前国内Alectinib尚未上市，Crizotinib耐药后面临无新一代的靶向药可选的尴尬局面。期待我们的Alectinib临床试验数据（NCT02838420）并早日获得CFDA批准，也希望价格能够更实惠些，造福我国晚期ALK+晚期NSCLC患者。

五、需要思考的问题：

（1）为什么一线使用Alectinib疗效优于Crizotinib（一线）序贯Alectinib（二线）呢？分子机制是什么？对于EGFR突变或者其它的靶向药物的选择或者临床试验设计是否有参考意义呢？

（2）不同ALK-TKIs之间（第二代vs第二代；第三代vs第一代；第三代vs第二代等等）头对头研究比较是否有必要？

（3）ALK-TKI单用与ALK-TKI联合抗血管生成或免疫治疗比较？

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