口头汇报：一项三期腹腔热灌注化疗对结直肠癌腹腔种植患者治疗效果的三期临床研究：PRODIGE 7

Abstract 3503

背景：在过去十多年间，满意的减瘤手术(CRS)联合腹腔热灌注化疗（HIPEC）的治疗方法在腹膜种植的结直肠癌患者中取得了比较好的治疗效果。本研究是第一个来探索HIPEC在完成了CRS手术的腹膜播散的结直肠癌患者中作用的临床研究。

方法：Prodige 7是一项前瞻性的随机多中心的III期临床研究。有病理确诊的结直肠癌患者伴有孤立性的腹膜播散种植（腹膜肿瘤指数PCI≤25）的患者均符合入组条件。随机（1：1）分组，按照入组中心，是否完成肉眼可见的种植肿瘤减灭（R0/1 vs R2），以及是否有新辅助化疗对患者进行分层。患者随机接受CRS联合奥沙利铂为主的HIPEC或者接受单纯CRS治疗，所有患者均接受全身化疗。主要研究终点为总体生存（OS）。次要研究重点为无复发生存（RFS）以及治疗相关毒性。样本量评估需要264名患者来达到中为生存30对比48个月（HR = 0.625）双侧a = 0.046预计80%的检测效能。

结果：从2008年二月份到2014年一月份，17个中心共入组患者265名患者。其中132名患者接受CRS治疗，而另外133名患者接受CRS+HIPEC治疗。中位年龄为60岁（30-74岁）。两组间所有基线指标均平衡。总体术后死亡率为1.5%且两组间无明显差别。术后30天的并发症率在两组间也并无差别。术后60天的3-5级术后并发症率在两组间的差别具有统计学意义（24.1% vs 13.6%, p= 0.030）。经过中位期为63.8个月的随访（95% CI：58.9-69.8），其中CRS组患者的中位OS为41.2个月（95% CI：35.1-49.7），而CRS+HIPEC组患者的中位生存时间为41.7（95% CI：36.2 – 52.8），HR=1.00（95% CI：0.73 – 1.37），p =0.995。其中无复发生存时间（RFS）为11.1个月（95% CI：0.69 – 1.90）（p = 0.486），其中第一年的RFS率为：对照组46.1%，而HIPEC组为59%。

结论：本研究表明对于局限性的伴有腹膜种植的结直肠癌患者，CRS显示出了比较好的生存效果，但是在此基础上再增加以奥沙利铂为基础的HIPEC治疗并未改善生存。Clinical trial information： NCT00769405。

点评： 

腹腔热灌注疗法在腹腔播散种植的晚期肠癌患者中的意义何在？

一、HIPEC尴尬的治疗困境

众所周知，结直肠癌的患者如果发生了腹腔播散种植，那么也就预示着非常差的预后，大约有17%的晚期结直肠癌患者会出现腹膜播散，而2%的患者是仅存在腹膜播散的情况[1]。对于广泛腹膜种植的患者，目前临床的主要治疗手段为姑息治疗。但对于相对孤立的种植结节的患者，往往外科医生会采取较为积极的治疗方式。国内的指南对此类患者推荐为减瘤手术（CRS）+腹腔热灌注化疗（HIPEC）。HIPEC治疗模式在1980年由Spratt等首次报道以来，通过临床医生以及学者们对其不断的改进和完善，目前已经逐渐形成了成熟的治疗方式[2]。而HIPEC治疗本身尚存在很多尚未达成共识的问题，比如如何选择合适的患者，治疗时所使用的药物以及具体操作（治疗的温度、时间）以及治疗会带来相应的并发症以及死亡风险[3]等。也有研究表明，HIPEC提高了治疗后并发症，但是并未带来比满意的CRS更多的生存获益[4]。NCCN指南专家组推荐可以达到R0切除的患者可以在仅在有经验的医疗中心以及选择性的、进行推荐。所以目前HIPEC治疗在伴有腹膜播散种植的结直肠癌患者中的使用尚存在较大争议。

二、积极的声音

HIPEC治疗目前已有的循证医学证据并不充足，有数项回顾性的研究，以及一项多中心的注册回顾性分析，两项随机研究，以及一项系统性回顾研究。证据级别较高的两项随机研究如下：

第一个前瞻性随机研究发表于2003的JCO杂志年，105名结直肠癌伴有腹腔种植的患者（n = 87）以及阑尾原发肿瘤伴有腹腔种植的患者（n = 18）随机分配至CRS联合HIPEC治疗及FU为基础的辅助化疗。而另外一组患者则接受FU联合LV的化疗以及姑息性手术。研究结果显示虽然术后死亡率升高，但是HIPEC组的患者中位无病生存时间明显延长（22 vs 18个月）。随后的中位随访时间8年后，在HIPEC治疗组中的接受了完整CRS手术的患者有45%仍然存活[5]。然后该研究因为纳入了部分阑尾来源腹膜播散癌（预后较好）导致结果受到偏移。第二项研究，在该研究中，诊断为腹膜播散的结直肠癌患者被随机分至CRS+HIPEC组（每月重复）或者姑息化疗组。所有治疗均持续6个月。由于入组困难，该研究提前终止，本研究最终入组患者为48名。研究结果显示：2年总生存率，CRS+HIPEC组的患者明显高于姑息化疗组的患者（54 vs 38）。然而本研究入组的患者太少，研究结论的推广受到了极大的限制[6, 7]。

三、目前对HIPEC的有限的认识

HIPEC是以何种方式产生治疗效果目前尚未清楚。目前认为可能的机制如下：

1. 热疗。热疗具有通过抑制DNA复制、转录和修复必须可少的核机制介导的功能。持续一个小时的43°C热疗之后，可以不可逆的杀伤肿瘤细胞[8]。但是该理论在温度动物模型中并未得到证实，HIPEC治疗过程中的热疗似乎和效果无关[6]。该结论也得到了另外一项回顾性研究的支持[9]。2.化疗作用。在温度的作用下，化疗药物在腹腔内的吸收率增强了，并且增加了活性，提高了抗癌效果[10]。3.机械冲洗以及化疗药物直接作用于游离肿瘤细胞。在腹腔内存在部分游离的癌细胞（FCC），FCC可能种植于腹膜形成种植结节。而HIPEC通过腹腔内的冲洗以及化疗药物的直接作用可减少FCC可能带来的复发风险[10]。

四、PRODIGE 7是HIPEC治疗历史上的一个里程碑

PRODIGE7作为15年来第一项前瞻性临床研究，结果刚刚公布就引起了大家的重视。该研究为HIPEC在腹膜播散结直肠癌患者的治疗带来了更多的证据。研究结果显示HIPEC在CRS手术后并未带来生存的获益（41.7 months vs 41.2 months，p =0.995），反而增加了术后60天3-5级并发症发生率却高于对照组（24.1% vs 13.6%，p=0.03）。这个结果是否真的证实了HIPEC可以在临床实践中完全放弃了呢？我个人觉得未必，本临床研究纳入的患者的PCI＜25，所以按照既往PCI的分级方法（PCI<10低危，PCI：10~20 中危， PCI>20 高危）入组的患者又可以分为多个亚型。本研究的亚组分析，我们可以发现PCI为11-15的患者可以从HIPEC治疗中获益（p = 0.0209），而PCI<11以及＞15的患者都未从HIPEC治疗中获益。可见PCI也许是进行HIPEC治疗的一个提示指征。此外本临床研究中采取的HIPEC治疗药物为奥沙利铂同时配合静脉5FU使用，治疗时间为30分钟，如果更换其他药物、治疗时间、改善HIPEC操作的具体模式会不会继续改善这部分患者的生存，我们也仍然需要进一步的探索。此外，对于不同基因型、原发肿瘤部位等因素是否对于HIPEC治疗效果有影响，也需要进一步探索。所以我认为PRODIGE7是我们探索HIPEC治疗意义过程中的一个重要的研究结果，但并不是最终结果。目前在ClinicalTrial网站注册的关于结直肠癌的HIPEC的临床研究有35项（完结6项，正在入组中的为16项），我坚信通过一个个坚实的临床研究的数据，我们未来一定会为腹膜播散的患者提供一个精准有效的治疗方案。

【温馨提示】：如果您觉得张荣欣医生解读的好，请在下方为他点赞并将文章分享给更多的同道！当然，您也可以在下方留下您的个人见解哦！

41本，27种肿瘤，63万字的【肿瘤患者指南丛书】，赶紧扫描或识别下方二维码，即可免费拥有！