对于表皮生长因子受体 (epidermal growth factor receptor, EGFR) 突变型的非小细胞肺癌 (non-small cell lung cancer, NSCLC) 患者而言，抑制程序性死亡分子1 (Programmed death 1, PD-1) 轴可以引起持久的抗肿瘤效应。EGFR基因突变率在北美和东亚裔患者中的突变率分别为10%和30%-50%，其中90%人群具有敏感突变。EGFR敏感突变的患者往往对TKIs治疗反应明显，但其获益是短暂的，并且不可避免地会发生复发。由于EGFR突变型患者通常比EGFR野生型患者年轻，因此该类人群理应会从PD-1抑制剂治疗中获得持久的临床反应。

KEYNOTE-001临床试验研究结果表明，在长达42.4个月的中位随访期内，在pembrolizumab治疗之前未接受过EGFR TKI治疗的4名EGFR突变型患者临床结果发生明显改善，其客观缓解率 (objective response rate, ORR) 为50%，中位无进展生存期 (P progression-free survival, PFS) 为157.5天，中位生存期 (overall survival, OS) 为559天。而26例存在EGFR突变的患者在pembrolizumab治疗之前接受过TKI治疗，其ORR, 中位 PFS和OS分别为4%，56天和 120天。基于上述小样本的临床研究，NCT02879994临床试验旨在验证EGFR TKI治疗之前pembrolizumab治疗对EGFR突变型、PD-L1阳性表达 (≥1%) 的晚期NSCLC患者疗效会优于目前EGFR TKI治疗失败后接受PD-1抑制剂治疗策略的假设。

本研究的入组条件为：年龄18岁或以上的晚期NSCLC患者，器官功能正常，ECOG体力状态评分≤1。 关键纳入标准包括以下两种肿瘤特异性因素: (1) EGFR突变阳性（敏感或非敏感）; (2) PD-L1表达阳性，免疫组化检测PD-L1细胞膜染色≥1%。关键排除标准包括既往接受过EGFR TKI治疗，之前接受过PD-1轴抑制剂或任何其他特异性靶向T细胞共刺激或免疫检查点途径药物治疗，活动性自身免疫疾病，间质性肺疾病或肺炎病史。

该研究的主要终点事件是pembrolizumab治疗的客观缓解率 (objective response rate, ORR)，每9±1周进行专用的计算机断层扫描成像，疗效评价标准采用RECIST 1.1。次要研究终点为pembrolizumab的安全性和其他疗效终点 (PFS和OS)。患者每三周静脉输注pembrolizumab 200 mg一次，最多达35次治疗。完成pembrolizumab治疗后，对患者进行随访以评估随后的EGFR TKI安全性和疗效，作为额外的次要研究终点。在疾病出现进展、研究者决定、不可耐受毒性或患者撤回知情同意时，治疗将会终止。药物相关不良反应事件 (adverse events, AEs) 记录如下：不相关，不太可能，可能和相关。治疗相关的AEs (Treatment related AEs, trAE) 是那些被标记为可能或与研究药物相关的AEs。

本研究原计划纳入25例患者，2016年10月至2017年9月期间共入组11例患者。所有患者至少接受过1次pembrolizumab治疗，患者的基础临床特征包括：绝大多数患者为初治病人 (82%)、EGFR敏感突变 (64%)、PD-L1 表达水平≥50% (73%)。患者的中位随访时间为233天，并且在截止日期仍有2例患者在接受pembrolizumab治疗。

在截止日期时，入组患者的ORR为9% (1/11)。然而，对于一开始基因检测结果显示EGFR 19外显子缺失的患者，在接受10周期治疗后，对原发肿瘤样本进行重复基因检测，结果却并未发现有19外显子缺失。进一步分析显示，最初在该患者肿瘤样本中发现的EGFR突变是在原始突变分析中将患者的样本与另一样本交换的错误结果。尽管如此，PD-L1评估在该患者中被证实是一致的。

因此，10例证实有EGFR突变患者的ORR为0% (0/10)。10例患者最好的疗效结局为疾病稳定 (stable disease, SD)，其中7例患者表现为SD。对于剩余的3例EGFR突变型患者，均表现为疾病进展 (progressive disease, PD)，其中有1例患者在第一次行影像学评估之前因AE而出组。在试验终止不久后，CT检查并未证实患者有疾病进展的证据，详细结果可见于表1。10例EGFR突变型患者，有1例发生肿瘤消退≥10%，结果如图1所示。10例患者的中位PFS为119天，而OS尚未达到研究终点，结果如图2所示。

表1

图1

有45% (5/11) 患者经历过pembrolizumab治疗相关性AEs，并且有1例患者因治疗相关性3级转氨酶升高而导致临床试验终止。有1例患者因3级高钙血症而导致治疗中断，而高钙血症被证实与骨质疾病密切相关。本研究中最常见的治疗相关AEs为皮疹，腹泻和肌肉萎缩/寒战，分别有3例，2例和2例患者发生。此外，有1例患者发生pembrolizumab治疗相关性2级肾上腺皮质功能不全，在随访截止时，该例患者仍在接受氢化可的松替代疗法治疗。研究中并未发现有4-5级pembrolizumab trAEs发生。

11例患者中有9例患者接受了后续治疗，其中2例患者在临床试验终止后接受了化疗和放疗，剩余7例患者接受了厄洛替尼治疗。7例pembrolizumab治疗后发生疾病进展而接受厄洛替尼治疗的患者有5例在随访截止日期仍在接受EGFR TKI治疗，其中位治疗持续时间为109天，另外2例患者在EGFR TKI治疗过程中发生死亡。在所有死亡病例中，有1例患者存在20外显子插入，该例患者在疾病进展后选择厄洛替尼而非化疗治疗。该例患者死于TKI治疗有效性不足引起的呼吸衰竭，其余6例患者存在EGFR敏感突变。

7例接受EGFR TKI作为后续治疗的患者中有6例 (86%) 发生TKI治疗相关AEs，仅有的1例未发生TKI治疗相关AE的患者只接受了14天厄洛替尼治疗。最值得注意的TKI相关AE是3级转氨酶升高，导致厄洛替尼治疗剂量减量，最终转变为阿法替尼治疗，和5级肺炎，最终导致患者因呼吸衰竭而死亡，结果如表1所示。在厄洛替尼治疗约6周后，经历5级肺炎的患者进行了成像，结果显示出疾病负担的改善，并且患者表现出临床改善，结果如图2所示。在缺氧发作16天后，该患者死于呼吸衰竭，距离厄洛替尼和最后一次pembrolizumab治疗后分别有89和132天，这被认为与肺炎有关。肺炎是由厄洛替尼引起的，但是不能完全排除pembrolizumab的作用。

图2

该研究被设计为一项小型研究，旨在评估pembrolizumab在EGFR TKI之前给药对于PD-L1表达阳性的EGFR突变患者中的可行性。该研究设计的ORR为26%。在大约1个月的时间内，发现有反应的患者并未携带EGFR突变，一名患者死于厄洛替尼治疗相关性肺炎。此外，还有另外1例患者发生死亡。尽管25名计划患者中只有11名入组，但该研究因无效而终止了进一步入组。

现阶段不成熟的数据表明，无论EGFR TKI在pembrolizumab之前还是之后给药，均具有相似的临床疗效。然而，在10名PD-L1阳性表达 (包括7名PD-L1表达水平≥50%的患者)，EGFR突变型患者中均未观察到客观反应，这是值得引起注意的。此外，一种终生的pembrolizumab治疗相关的AE，肾上腺皮质功能不全的发生，以及pembrolizumab对随后TKI治疗期间发生的致命性肺炎病例的潜在贡献引起了对该治疗顺序的显著关注。即使对于EGFR突变和PD-L1表达水平≥50%的患者，pembrolizumab仍缺乏识别适合患者的能力。对于EGFR敏感突变患者，pembrolizumab不适用于在EGFR TKI之前应用。