Abstract 7508 Venetoclax+Rituximab治疗难治复发慢性淋巴细胞白血病后高效且持久的MRD阴性：Ⅲ期 MURANO中MRD的动态研究

背景：MRD（-）与CLL患者免疫化疗预后有关，但在难治复发（R/R）CLL患者中，在很大程度上由于MRD（-）比例低，靶向药物治疗后MRD的重要性仍不明确。在MURANO试验R/R CLL患者中，venetoclax+rituximab (VenR)较bendamustine +rituximab (BR)表现出更优的PFS(风险比：0.17)以及外周血 (PB)和骨髓(BM) MRD（-）比例。现报导该研究中MRD动态变化。

方法：患者随机接受VenR方案治疗6个月后继续Ven单药维持治疗（不超过1.5年），或BR方案治疗6个月。持续收集PB样本，在化疗结束后(EOCT：9个月)或在反应最好时收集BM样本，通过ASO-PCR和流式细胞术进行MRD检测。MRD（-）：<1 CLL细胞/104白细胞。

结果：BM和PB MRD（-）结果高度一致，VenR方案组患者MRD（-）为90% （45/50），而BR方案组患者为30% (3/10)。研究人员重点关注PB MRD和预后。VenR组最优MRD（-）率相比BR组更高(84% vs 23% ), 且独立于：del(17p)（存在 vs 不存在：83% vs 87%）、IGVH（未突变 vs 突变：82% vs 89%）、TP53（突变 vs 未突变：73% vs 88%）。VenR组PB MRD动态研究如下表所示。在VenR组化疗结束后MRD（-）的121例患者（121/194，62%）中，中位随访13.8个月（5.6-23.0个月）时，100 (83%)例达到持续MRD（-）且无疾病进展；2例PD；2例死亡(与VenR方案无关)；2例发生Richter综合征(其中1例先前MRD（+）)；15例中位随访时间5.6个月（0.03-11.2个月）时转变为MRD（+）(2例连续测定为阳性)。（1 例MRD ≥10-2患者PD, 14例MRD 10-4–< 10-2患者中2例PD, 1例死亡，11例疾病无进展）。

*第一次评估 ⁺ECOT

结论：PB MRD和BM MRD的高度一致性证明了PB MRD的预后价值。不同于BR方案，VenR方案可使患者达到高度、早期、深度、持续的PB MRD（-），且不受其他危险因素影响。仅少数患者转变为MRD（+），且主要为中度MRD水平，可能并不导致临床PD，与该研究中PFS获益相一致。（NCT02005471）

点评： 

Venetoclax是口服的高效高选择性BCL-2抑制剂，可诱导CLL细胞凋亡，且对于伴del（17p）或TP53异常的CLL患者也有疗效[1-2]。在既往研究中，venetoclax联合CD20单抗rituximab可以克服微环境诱导的venetoclax耐药[3]，而在Ⅰb期实验中，也证明了联合用药可耐受性及疗效优于venetoclax单药[4]。在Ⅲ期 MURANO临床试验中，研究者在R/R CLL患者中将venetoclax+rituximab (VenR)方案和bendamustine +rituximab (BR)方案进行比较分析。中位随访23.8个月，VenR组PFS（194例中32例出现疾病进展或死亡）明显优于BR组（195例中114例出现疾病进展或死亡）；2年PFS率分别为84.9%和36.3%(风险比：0.17)。而VenR在伴del（17p）CLL患者中也有获益，2年PFS率81.5%，远高于BR组的27.8%(风险比：0.13)。安全性方面，VenR组的3级或4级中性粒细胞减少高于BR组，但是3级或4级的发热性中性粒细胞减少和感染低于BR组。VenR组的3级或4级肿瘤溶解综合征发生率为3.1%。该研究意义在于证明对于R/R CLL患者VenR方案相较于BR方案具有生存优势[5]。

近年来，针对CLL的治疗不断有新的研究结果出现，因此在以往临床实验不断总结的基础上，新药、新联合用药的临床试验也在进行中，以期更好的疗效，尤其是难治复发后的选择。对于Ⅲ期 MURANO临床试验，虽已分出孰优孰劣，但仍存有疑问。

一．BR方案是否是合适的对照组？

该研究设计于2012年，BCR通路抑制剂如ibrutinib和idelalisib的临床研究结果未出，因此虽然BR方案在当时而言，可以作为R/R CLL患者的对照方案，但当BCR通路抑制剂显示出显著疗效时，BR方案并不是对照组的优选。此外，一项多中心Ⅱ期临床试验表明伴del（17p）患者不能从BR方案中获益，故在CLL10试验（BR vs FCR治疗晚期CLL患者）和HELIOS试验（ibrutinib联合BR对比安慰剂加BR治疗有治疗史的CLL或SLL患者）中，伴del（17p）CLL患者均未入组[6-8]。而一项Ⅱ期临床试验研究venetoclax单药治疗伴del（17p）的R/R CLL患者中ORR高达79%，完全缓解率（CR）达7.5%，随给药时间的延长，CR逐渐增加[9]。美国FDA在2016年批准了venetoclax用于治疗伴del（17p）的R/R CLL。Ⅲ期 MURANO临床试验研究中VR组伴del（17p）CLL患者为26.6%，BR组为27.2%，如此对于伴del（17p）CLL患者纳入生存分析对比是否有失偏颇。

二．PB MRD阴性的预后价值是否能够转化为PFS优势的预测？

首先，方案的选择。CLL患者在达CR时仍有MRD存在的可能，因此部分在最初治疗后获得临床CR的CLL患者出现了复发，另一方面，随着新药的研发，CLL患者的疗效被显著得提高了，对于临床研究而言，随之是更长的随访时间来区分出不同治疗组的PFS，因此，评估患者的MRD状态作为潜在替代PFS的预后因子显得很有意义。德国CLL研究组CLL8（FC vs FCR）和CLL10（BR vs FCR）临床试验的结果显示，在达到CR的患者中有81.8％患者MRD为阴性，PR患者中的MRD阴性占 47.9％；CR患者中的MRD阴性患者和MRD阳性患者相比较，PFS分别为69.2个月和40.4个月（p=0.001）[7]。该研究结果表明，PB MRD可用于独立预测CLL患者预后情况。目前认为，在一线化疗免疫治疗后，无论是外周血还是骨髓MRD阴性均与更长的PFS相关。故将MRD阴性作为临床试验的主要终点可以在治疗后9-15个月或得结果，更快进行新方案的评估。因此欧洲药品管理局（EMA）已将MRD阴性作为PFS的替代物。然而，对于MRD阴性的预后意义仍限于化疗免疫方案。那么新药如何呢？显然，对于几乎难以达到MRD阴性且需长期维持治疗的靶向药物如ibrutinib，谈论MRD是没有意义的。而BCL-2抑制剂venetoclax不同，化疗免疫联合venetoclax治疗后可以在很大程度上可或得MRD阴性[10]。因此CLL13试验选择第15个月MRD作为主要研究终点来比较venetoclax联合二代CD20单抗obinutuzumab和化疗免疫方案。那么当治疗方案是基于venetoclax时而非化疗免疫方案时，MRD的预后意义和还能否和PFS等价？本Ⅲ期 MURANO患者随机接受VenR方案治疗6个月后继续Ven单药维持治疗（不超过1.5年），MRD动态研究显示PB MRD和BM MRD具有高度一致性，以此说明PB MRD的预后价值，从该研究看来，当治疗方案是基于venetoclax时PB MRD阴性仍有转化为PFS优势预测的潜力，但中位随访时间对于CLL而言不够长，仍需进一步观察。其次，MRD的检测。该研究是通过ASO-PCR和流式细胞术进行MRD检测。MRD阴性定义为<1 CLL细胞/104白细胞。随检测方法的进展，多参数流式细胞术和高通量测序已能更深层次得检测MRD，当MRD阴性阈值更低时，MRD阴性与PFS获益程度又有怎样的变化。再者，危险因素的影响。CLL是具有很高的异质性，该研究中VenR组最优MRD阴性率独立于危险因素del(17p)、IGVH和TP53，但能否独立于其他影响预后因素如基因突变，包括NOTCH1（含非编码区）、SF3B1、BIRC3等基因，CD38及CD49d表达等，需要更多样的临床病例研究。

PB MRD是否可视为能燎原之火，还是不过泛泛萤火微光，还待时日。

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