Progression-free survival (PFS) and cardiac-toxicity-adjusted-PFS (CTA-PFS) as predictors of overall survival (OS) in locally advanced non-small cell lung cancers (LA-NSCLC) treated with concurrent chemoradiation (CCRT)： A secondary analysis of NRG Oncology RTOG 0617.

First Author： Chen Hu, Johns Hopkins University, Baltimore, MD

内容提要：

2018年的ASCO，再次报道了RTOG 0617的二次分析结果。我们知道，OS是目前局部晚期非小细胞肺癌相关研究结果评估的金标准。在前期的系列报道中，RTOG0617得到的结论是，和标准剂量60Gy相比，提高放疗剂量至74Gy，并不能带来更多的生存获益。而在本次的报道则分析了OS与PFS以及与CTA-PFS(事件发生定义为2级以上心血管事件发生或疾病进展)的相关性。初期结果显示：高剂量组的OS(HR = 1.28, 95%CI： 1.04- 1.58, p = 0.018)，和CTA-PFS（HR = 1.24, 95%CI： 1.02-1.51，p = 0.035)明显低于标准剂量组，且有统计学差异。而二者相比，PFS具有临界差异(HR = 1.21, 95%CI： 0.99-1.47, p = 0.06)。对比6个月内进展和未进展者以及对比12个月内进展和未进展者，中位生存期有显著差异（13.4月(95%CI： 10.0-19.0)vs.30.7月 (95%CI： 28.0-37.0) (p < 0.001)）；20.6月 (95%CI： 18.8-25.0) vs.60月 (95%CI： 47.6-74.5)(p < 0.001)。在CTA-PFS中分析也得到了类似的结果。而当将这一因素纳入多因素分析时，放疗剂量将不再是影响预后的因素(p = 0.08 or p = 0.15)。这一次，RTOG0617为它的大体数据对比的失败，又追溯到了一个新的原因。

提到RTOG 0617，每一个肺癌领域的专家都不会陌生。迄今为止，这项研究斩获了3次世界级大会的发言，发表了4篇累计影响因子超过70分的高质量SCI文章。借此契机，我们来浅析阅读之后的困惑，并分享开卷后的收获。

困惑之一  折戟沉沙铁未销，自将磨洗认前朝

RTOG0617主要针对III期不可手术的非小细胞肺癌，采用2乘以2（放疗/靶向治疗）的随机分组。放疗方面随机到标准放疗剂量60Gy组和高剂量放疗组74Gy，靶向方面随机联合或不联合西妥昔单抗。研究的预期是希望通过提高放疗剂量和/或联合西妥昔单抗以延长中位生存期。

历经四年的入组和长期的随访，现实的结果和理想的期许大相径庭。2015年发表于Lancet Oncology上的报道显示：联合西妥昔单抗与否对生存并无影响(25.0月vs.24.0月P=0.29)。放疗剂量虽然是影响生存的因素且有统计学差异，但与预设相反，74Gy组的生存结果反而要差于60Gy组（20.3月vs.28.7月，P=0.004）。而2017年ASTRO更新的长期随访的结果也与2015年发表的结果一致。暨加入西妥昔单抗，不提高生存；提高放疗剂量，生存不升反降。

无疑，从大体结果来看，这个研究非但没有获得预期的结果，反而得到了相反的结论，是个失败的研究。

困惑之二  东风不与周郎便，铜雀春深锁二乔

回溯失败的原因，我们不难发现，RTOG0617中，有一半以上的人群采用的是普通三维适形放疗，而使用调强放疗者只占到了45%左右。从物理层面讲，调强放疗相对于普通三维适形放疗，能够获得更好的剂量分布。在临床实践层面，中国医学科学院肿瘤医院王绿化教授于2016年发表在Oncologist上的回顾性分析显示，普通三维适形放疗的放疗效果要明显的差于调强放疗（19.4月vs.23.3月，P=0.043）。回溯到2007年，在我国的一些大中心，调强放疗早已经成为肺癌放疗的主流技术。在此大环境下，也有多个研究借着调强放疗这一东风，取得了不错的成绩。而RTOG0617在这方面的欠缺，可谓是一大遗憾。

困惑之三   落花有意随流水, 流水无心恋落花

为了达到提高疗效的目的，尽管在放化疗的基础上加入靶向治疗无可厚非，也是靶向治疗大潮中水到渠成的一个思路；然则众所周知，西妥昔单抗并非肺癌靶向治疗的主流药物。在肺癌中，应用最成熟的仍然是酪氨酸激酶抑制剂类药物（TKI）。参照历年的研究结果，在有EGFR基因突变的病人中，TKI目前已经在晚期治疗及术后辅助治疗中，占据了半壁江山。可以说，相对而言，联合TKI比联合EGFR单克隆抗体，有更悠久的历史，更成熟的应用经验和更大的成功把握。所以，RTOG 0617的失败，部分可能也需要归因于合作伙伴的选择不佳。此外， TKI在肺癌中的成功，很大一部分要归因于获益人群的筛选。而在RTOG 0617中，并未涉及到与单克隆抗体相对应的EGFR的免疫组化表达，这也是研究的疏漏之一。我们假设若研究设计之初，将人群限定为有EGFR基因突变的病例，方案换为同步放化疗联合TKI，可能结果会有不同。

然而，即便是一个阴性的结果，RTOG0617仍然有众多的可圈可点之处。

收获之一 识时务者为俊杰，通机变者为英豪

这个研究诞生于10余年前，彼时同步放化疗作为不可手术的局部晚期非小细胞肺癌的标准治疗方案，已经被RTOG9410等多项研究和荟萃分析所证实，然而同步放化疗的5年生存率在15%左右徘徊不前。而对在历年的癌症报表中发病率和死亡率都高居榜首的肺癌而言，这个数字显然与人们的期待相距甚远。

为了提高局部晚期非小细胞肺癌的疗效，研究者就此做了深刻的思索，试图从两大途径来解决这个问题。第一，着眼于放疗剂量效应曲线的关系——我们知道理论上而言，放疗剂量越高，局部控制将越好。而既往的研究中，二维技术下放射性肺炎等毒副作用的发生率限制了放疗剂量提升的空间。而自上世纪末以来，三维适形放疗技术的普及和推广，又重燃了放疗届提高剂量的信心。第二，在靶向治疗方兴未艾的年代，前期业已有小样本研究将西妥昔单抗与放化疗联合，取得了较为可观的疗效（如RTOG 0324 取得了近50%的2年生存率）。在上述大环境下，RTOG 0617的设计初衷具备急切的治疗需求，相对完备的理论基石，和一定的预探索基础。

收获之二  已是悬崖百丈冰，犹有花枝俏

       如前所述，已经有系列的研究报道了同步放化疗在非小细胞肺癌中的应用结果。其中有代表性的包括经典的RTOG9410, 9109等系列研究，新近的王绿化教授牵头发表在 Annals of Oncology 上的 EP vs PC对比研究和王绿化教授参与的PROCLAIM研究等。而对比上述几项研究，RTOG 0617的中位生存期达到了最高（28.7月 vs 15-25个月）, 5年的生存率达到了32%，在数值上，是同步放化疗的一个突破。

翻阅文献发现，目前仅有两项研究可能超越这一结果。第一项是去年发表的PACIFIC研究，已经给出了一个更为鼓舞人心的PFS结果，但OS的结果目前尚未报道，依据PFS推算，OS应该会得到更好的提升。第二项是去年在美国放疗年会获得 Best of ASTRO的，来自中国医学科学院肿瘤医院王绿化教授和浙江省肿瘤医院陈明教授的另一项研究——HELPER 研究。该研究采用同步放化疗联合重组人血管内皮抑素治疗局部晚期非小细胞肺癌，获得了34.7个月的中位生存期。然而值得提出的是，HELPER研究的入组者均接受的是调强放疗，技术层面的设计上较RTOG 0617有一定优势。

也就是说，在放疗技术并不怎么占优势的前提下，RTOG0617还是得到了一个相对比较可观的结果。遗憾的是，这其中是否有一定的西妥昔单抗在潜在的选择性人群中的获益，并无从知晓。

收获之三  天生我材必有用，千金散尽还复来

回归到ASCO本次这个摘要，也延续了RTOG 0617一贯严谨和接地气的风格。有关PFS和OS之争，在医学界和统计学界由来已久。

二者的优缺点非常明显。OS，生存还是死亡，无疑是最终的金标准，但OS容易受到失败之后，挽救治疗模式异质性的影响，不能完全体现我们所设计的研究，我们所要检测的主要治疗模式的作用。相反，PFS在这方面相对影响较小，但PFS的定义一般是病情进展了暨为事件发生，但是很明显的常识是，进展的位置不同，一定会显著影响生存。二者孰优孰劣？能否互相取代？诸多研究也涉及到了此话题。

RTOG0617 的最初报道中，PFS在高剂量放疗组和标准剂量放疗组的具有临界的差异，而在此次更新分析中，进一步发现，6个月或12个月内无疾病进展者，生存明显的优于有进展者（13.4月vs. 30.7月，20.6月vs. 60月，P<0.001），暨PFS一定程度上可以预测或者代表OS。而将此因素纳入到多因素分析中，提高放疗剂量就不再是一个预后不良因素了。

一方面，在统计学争论已久的问题上，也做了对应的分析；另一方面为前期的阴性结果争取了一定的失地。但是OS和PFS的一致性，目前各大报道尚未达成一致意见。而在文末，作者也指出，这一观点，仍有待后续新的研究的验证。

收获之四：沉舟侧畔千帆过，病树前头万木春

经检索发现，作为一项主要结果阴性的研究，RTOG0617仍然在多个层面发表了系列高质量文献（参见参考文献1-5）。内容有临床方面的生存报道，有物理层面的技术对比，有人文方面的生活质量评分，有如本届ASCO一样的统计学命题讨论，也有经验总结性质的入组单位的回顾。可谓海纳百川，有容乃大。

仔细品读，我们也发现，RTOG 0617的系列文献中，暗线埋伏，互为呼应，为这个研究最终的结果做了详细充分的阐释。总结了主要的线路如下：

1. 2016年发表在JCO上的有关技术的研究指出，调强放疗可以降低心脏剂量，而前期发表在Lancet Oncology上的多因素分析则表明，心脏受量是影响预后的因素。无独有偶，本届ASCO的摘要上则再次提及，无心脏相关事件发生生存也是显著影响OS的因素。呼吁研究者在技术进步到三维时代时，肺癌患者生存提高的同时，心脏事件应得到更多关注。

2. 2015年初期发表的结果中，意外的是74Gy组3度及以上的放射性肺炎的发生率要少于60Gy组（4% vs 7%），即便是没有统计学差异，这一结果也并不符合常理的推测。而2016年发表在JCO上的研究则对其做了合理的解释。因为74Gy组的调强放疗的应用比例相对较60Gy组略高，技术的优势带来了毒副作用的减轻。

3. 2016年发表在JNCI上的有关入组单位数目的分析，也对2015年报道的失败做了一个相对中肯的辩解。他们将入组的单位分为入组病例数1-3例（小中心）和≥4例（大中心）两部分，发现大中心的生存要明显的优于小中心的生存（P=0.017）。而仔细分析发现，64%的60Gy组的病例均在大中心接受治疗，而这一比例在74Gy组的病例中只有56%。日后在入组方面，也要考虑到分中心随机，和不同中心的因素。

后记：师夷长技以自强 

解析困惑之后，RTOG 0617教给我们的教训是，如何在设计初期，寻找最佳的合作伙伴和获益人群，以及尽量需要将随机带来的偏倚消融在分层设计阶段。而学习收获之余，我们能感悟到的是，，无论结果是阴性还是阳性的，客观的数据下边，一定埋伏着更多值得我们去发掘，去探索的事实，这些事实，可能是除了我们随机的模式之外，也有可能潜在影响到病人的生存，生活质量的重要因素。 “To seek ，to strive， to find， and never  yield”

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