Abstract 1000：CDK4/6抑制剂（ribociclib）联合氟维司群治疗绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者：一项随机、III期临床试验（MONALEESA-3）

背景：这项III期研究评估CDK4/6抑制剂（ribociclib）联合氟维司群在绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的治疗效果，包括既往未接受过内分泌治疗、晚期一线内分泌治疗及一线内分泌治疗后的患者。

方法：患者按照2：1的比率随机分配到CDK4/6抑制剂（ribociclib）联合氟维司群治疗组或安慰剂联合氟维司群组。主要研究终点是无疾病进展期（PFS），次要研究终点是总生存率（OS）、总体缓解率（ORR）及安全性。

结果：484名绝经后患者被随机分配到CDK4/6抑制剂（ribociclib）联合氟维司群治疗组（联合治疗组），242名患者被分配到安慰剂联合氟维司群组（单药治疗组）。 联合治疗组较单药治疗组中位生存期明显改善：20.5个月（95%CI，18.5-23.5个月）对比12.8个月（95%CI，10.9-16.3个月），分别（风险比，0.593; 95% CI, 0.480 to 0.732; P <.001）。在既往未接受内分泌治疗的患者（风险比，0.577; 95% CI, 0.415 to 0.802）以及既往内分泌治疗后进展的一线治疗及以上的患者（风险比，0.565; 95% CI, 0.428 to 0.744）联合治疗组均得到了较好的结果。在可测量病灶患者中，联合治疗组ORR为40.9%，而单药治疗组为28.7%。超过10%的患者出现3级不良事件，联合治疗组与单药治疗组相比，中性粒细胞减少（46.6% v 0%）与白细胞减少（13.5% v 0%）；5%的患者出现4级不良事件是中性粒细胞减少（6.8% V 0%）。

结论：在绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，CDK4/6抑制剂（ribociclib）联合氟维司群可能是一新的更为有效的一线或二线治疗选择。

点评： 

MONALEESA-3是一项评估CDK4/6抑制剂（ribociclib）联合氟维司群与安慰剂联合氟维司群，在绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中疗效的III随机对照临床研究。绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的治疗首选内分泌治疗，在MONALEESA-3研究中，入组的人群包含了严格定义中的一线内分泌治疗患者（晚期乳腺癌既往未接受内分泌治疗的患者，新辅助或辅助内分泌治疗结束12个月以上疾病进展的患者），以及二线内分泌治疗患者（新辅助或辅助内分泌治疗结束后12个月内出现疾病进展的患者，晚期经雌激素拮抗剂或芳香化酶抑制剂一线内分泌治疗后再次进展的患者）。总人群中，CDK4/6抑制剂（ribociclib）联合氟维司群取得了20.5个月的PFS，而安慰剂联合氟维司群为12.8个月。联合治疗组远远优于氟维司群单药组，证实CDK4/6抑制剂（ribociclib）联合氟维司群为绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者内分泌治疗的首选方案。

从MONALEESA-3研究的亚组分析来看，在一线内分泌治疗亚组中，联合治疗组目前还未达到研究终点，而氟维司群单药治疗也达到了18.3个月的PFS，对于这一部分既往未接受内分泌治疗或既往内分泌治疗敏感的患者，如缺少靶向药物CDK4/6抑制剂，氟维司群仍是首选的单药内分泌治疗方案。这一结果也再次证实FALCON研究中氟维司群在晚期一线内分泌治疗疗效更佳的结论。而目前在一线内分泌治疗中，联合治疗组尚未到达研究终点，我们期待后续研究结果的报道，而这一最终研究结果，会推动强强联合内分泌治疗时代的到来！

在既往含有CDK4/6抑制剂内分泌治疗的研究中，其安全性一直另临床医生所关注。在MONALEESA-3研究中，我们同样看到了CDK4/6抑制剂所带来的3-4级不良事件的报道，以血液学毒性为主。超过10%的患者出现3级不良事件，联合治疗组与单药治疗组相比，中性粒细胞减少（46.6% v 0%）与白细胞减少（13.5% v 0%）；5%的患者出现4级不良事件是中性粒细胞减少（6.8% V 0%）。我们不能忽视CDK4/6抑制剂所带来的副作用，刚刚发表在JNCI杂志上的一篇荟萃分析，对PALOMA-1、PALOMA-2和PALOMA-3三项研究中CDK4/6抑制剂的毒性作用进行了评估，表明治疗的毒副作用是可接受的。在法国Dieras教授发表的这篇文章中，CDK4/6抑制剂常见的血液学毒性，虽然中性粒细胞减少很常见，但很少患者出现发热性粒缺（FN）；其平均毒性级别保持相对稳定，说明其治疗并无累积骨髓毒性。毒性易于管理，通过减量和暂时停药便可实现，并且采取恰当的支持治疗，患者安全性也可以得到充分的保证。当然，CDK4/6抑制剂治疗的安全性，仍然需要长时间的随访来证实。

MONALEESA-3研究中也入组了一定数量的亚洲人群，共63名患者，数目较少。而从这张亚组分析中，亚洲人群似乎并没有从CDK4/6抑制剂（ribociclib）联合氟维司群治疗中获益那么明显。分析其原因，亚洲人群例数较少，离散系数大，横线越长，容易交叉到1.0线，可能存在因例数导致的效能问题。我们期待如China Confirm之类似的研究，能够证实CDK4/6抑制剂在中国人群中的有效性及安全性。

MONALEESA-3是首项证实CDK4/6抑制剂联合氟维司群用于既往未接受内分泌治疗的晚期乳腺癌患者或完成既往（新）辅助内分泌治疗大于12个月后复发患者有效的研究，这一严格定义的一线内分泌治疗患者，CDK4/6抑制剂联合氟维司群是一强强联合的治疗方案，很有可能推动强强联合内分泌治疗时代的到来。联合治疗方案的血液学毒性仍是需要关注的问题，其有效性在亚洲人群中，需要更多的临床研究来证实。

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