王洁

教授

医学科学院肿瘤医院肿瘤内科
主任医师，教授，博士后，博士生导师
国家杰出青年基金获得者
中国抗癌协会肺癌专业委员会常委
CSCO执行委员
北京医学会肿瘤分会副主任委员
中国临床肿瘤学会小细胞肺癌专家委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会肉瘤专家委员会副主任委员
中华结核与呼吸杂志、中国肺癌杂志、Lung Cancer、Clin Lung Cancer、Thoracic Cancer编委
中国胸部肿瘤协作组（Chinese Thoracic Oncology Group, CTONG）委员
国家百千万人才工程入选者、获中国突出贡献中青年专家称号
国务院政府特殊津贴获得者

由于肿瘤组织质量不佳，数量不足或肿瘤内异质性等原因，人们一直在探索血检EGFR突变是否可以指导药物治疗。过去的研究多来自于回顾性分析，未在前瞻性研究中确定；前瞻性动态检测ctDNA EGFR突变较为困难；且研究多集中于EGFR驱动基因，而忽略了其他伴随基因改变，而其他这些基因也可能影响临床结局。因此，中国学者进行了EGFR突变血检指导易瑞沙治疗的BENEFIT（Blood Detection of EGFR Mutation For Iressa Treatment）研究，旨在评估ctDNA为基础的EGFR突变检测是否可作为吉非替尼一线治疗的选择标准。

本研究是开放标签单臂前瞻性的多中心2期临床研究。纳入IV期转移性肺腺癌患者，使用数字微滴PCR（ddPCR）检测患者血浆ctDNA的EGFR 19外显子缺失和21外显子L858R突变，使用二代测序（NGS）检测ctDNA的其他伴随突变，并评价ctDNA的EGFR突变（ddPCR检测）和组织学（ARMS检测）的一致性，敏感性，特异性，阳性预测价值和阴性预测价值。首要研究终点是达到客观反应患者的比例，次要终点包括中位PFS和安全性。

391例配对组织和血液标本进行一致性分析，188名患者具有ctDNA EGFR突变并接受EGFR-TKI治疗，其中180名组织和血浆都检测到突变，8名仅在ctDNA检测到EGFR突变。183名患者进行疗效分析。中位随访14.5个月，ORR为72.1%，中位PFS 9.5个月，第8周DCR为92.3%。

具有治疗第8周血标本的167名患者中，147名（88%）在第8周发现ctDNA的EGFR突变被清除，这些患者的中位PFS长于第8周EGFR突变持续的20名患者（11.0月 vs 2.1月，HR 0.14，P＜0.0001）。而在123名进展时有血液标本的患者中，56名（46%）ctDNA的EGFR突变重新出现。

和基线没有T790M突变的患者（n=174）相比，具有原发性T790M突变的患者（n=9）ORR更低（74.1% vs 33.3%），PFS更短（9.6月 vs 5.6月，HR 2.60，P=0.004）。出现获得性T790M突变的患者中，从检测阴性到T790M阳性出现的时间是7.6个月，从T790M阳性到疾病进展的时间是2.0个月。

根据179名患者的基线NGS数据，患者可分为3个亚组：仅有EGFR突变患者（n=58），具有EGFR和抑癌基因的患者（n=97），和具有EGFR和癌基因突变的患者（n=24），3组的中位PFS分别是13.2个月，9.3个月和4.7个月。在第8周EGFR突变持续的患者中，90%患者具有伴随基因改变。

此外，进行血检和组织学检测的一致性分析，发现血检的敏感性是70.0%，特异性是93.9%，阳性预测价值95.8%，阴性预测价值61.2%，二者的一致性为78.0%。

吉非替尼治疗最常见不良事件为肝功能异常。

BENEFIT是第一个确定血浆ctDNA为基础的EGFR突变分析可指导一线EGFR-TKI治疗的前瞻性研究，提供了使用ctDNA为基础的EGFR检测确定EGFR-TKI治疗可行性的临床证据，具有重要意义，特别是在组织标本不足的情况下。

同时，BENEFIT第一次前瞻性证实了ctDNA EGFR突变在第8周清除者比突变持续的患者具有更长的PFS。因此，第8周时血浆EGFR突变未清除患者可能从EGFR-TKI中获益有限，预示着不良临床结局。同时发现90%的此类患者都具有伴随基因异常，可考虑其他治疗策略。

此外，在EGFR-TKI治疗过程中，动态检测ctDNA T790M可在临床影像学进展前发现分子进展，可进行更紧密的随访和治疗策略改变。

综上，BENEFIT研究证实，ctDNA检测EGFR突变可以发现能从一线EGFR-TKI获益的患者，动态评估EGFR突变状态和所有伴随基因异常的分析可预测TKI耐药，提前做出治疗决策的改变。