病人是一名35岁的男性，在抗癌治疗前没有肝病史，因被诊断为B-Raf突变的腋下局部黑色素瘤而使用PD-1抑制剂帕博利珠单抗进行治疗。但是在治疗三周后，病人开始出现弥漫性水肿、阴囊水肿和腹水，且需要利尿剂进行治疗，每周也要进行两次腹腔穿刺以排出大量的腹水。检查显示腹水中总蛋白浓度为1.1 mg/dL，血清腹水白蛋白梯度（SAAG）为2 g/dl，这些检查显示其腹水与门脉高压腹水的情况一致，且在腹水中未发现恶性肿瘤细胞，排除了癌性腹水的可能。在腹水穿刺术后第2天，病人进行了CT检查，发现肝门和门静脉附近不存在肝脏肿块，也不存在其它浸润性肝脏疾病。体格检查显示病人有明显的腹胀症状，且液波震颤阳性，但是病人并不存在慢性肝病体征。实验室检查显示病人钠为128 mEq/L、碱性磷酸酶331 U/L、丙氨酸转氨酶62 U/L、天门冬氨酸转氨酶38 U/L、γ谷氨酰转移酶249 U/L、总胆红素0.8 mg/dL、血小板102 k/Cu MM、白蛋白2.5 g/dl。

那么病人是否因其他原因出现了这种症状呢？答案是否定的。病人的肝炎病毒和自身免疫血清学检查均为阴性。患者在治疗期间也没有接受过其他化疗药物的治疗，在服用帕博利珠单抗治疗前也没有服用过其他任何药物。病人无自身免疫疾病史，抗核抗体、抗线粒体和抗平滑肌抗体检查均为阴性。此外，病人的血清免疫球蛋白也是正常的，没有证据表明病人患有丙种球蛋白血症。那么病人的腹水和心功能有没有关系呢？超声心动图却显示病人的左室射血分数正常，心脏收缩功能正常。

为进一步明确病人的肝脏到底出现了什么样的问题，研究人员对病人进行了经颈静脉肝活检，检查显示病人的平均门静脉压力梯度为16 mm Hg（正常＜7 mm Hg）。苏木精-伊红染色（HE染色）显示病人的肝脏存在轻度的窦性扩张和充血，没有明显的肝小叶或门静脉炎症。Masson三色染色显示病人的肝脏并未出现纤维化。网状纤维染色显示肝结节和门静脉狭窄之间的肝细胞存在结节性转化。CD34免疫组化染色显示门静脉窦周围有异常毛细血管形成。这些结果都证实了病人肝结节性再生性增生（NRH）的诊断，并提高了病人出现药物性肝损伤的可能性。为了逆转非肝硬化门静脉高压症，病人在停药2.5个月后进行了经颈静脉肝内门体分流术（TIPSS），术后病人的平均门静脉系统压力梯度降低到了4 mm Hg。

肝结节性再生性增生是以肝脏结节性转化，几乎无纤维化改变，并可导致门静脉高压为特征的肝脏疾病。目前普遍认为，肝结节性再生性增生与风湿病、血液疾病以及某些药物的使用有关。虽然免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗一般都有较好的耐受性，但自身免疫性肝炎也是其可能的免疫相关不良反应之一，然而，肝结节性再生性增生确是首次作为免疫检查点抑制剂的不良反应被报道出来。

目前，肝结节性再生性增生的发病机制尚未完全清楚，推测的可能原因为内皮损伤导致门静脉的微小分支阻塞或闭塞。有研究已证明，常用的化疗药物奥沙利铂会增加内皮细胞标志物CD34的表达和窦内皮中窗孔的丢失，从而引发窦阻塞综合征和肝结节性再生性增生^[2]。异常的CD34表达已被用作衡量奥沙利铂诱导的肝损伤和窦阻塞综合征严重程度的标准。在本次病例报道中，CD34的表达模式提示其发病原因可能与奥沙利铂诱导内皮损伤的机制相似。

无论药物诱导肝损伤的机制如何，PD-1抑制剂的免疫相关不良事件都具有高度的特异性，并且需要个体化的治疗方法。与药物诱导的自身免疫性肝炎相比，肝结节性再生性增生更加罕见，且没有公认的特效药物进行治疗。如果医务人员能够在早期就发现病人的门脉高压体征和症状，就可以考虑肝结节性再生性增生的诊断，此时及时停止免疫检查点抑制剂的使用就很重要。当然，首先必须通过肝脏活检排除转移性肿瘤阻塞门静脉导致门脉高压等原因。而本次报道，也丰富了抗PD-1治疗的肝脏不良反应范围，为今后类似病人的诊断提供了依据。