APL是急性髓系白血病（AML）M3亚型，其发病与15、17号染色体异位相关的PML-RARA融合基因突变相关。ATRA、三氧化二砷的应用已使APL成为可治愈的疾病；非高危组患者（白细胞计数≤10×10⁹/L）在所有APL患者中约占80％，90％以上的非高危组患者通过ATRA和化疗可以治愈。基于大型多中心临床试验数据，国家综合癌症网络指南推荐ATRA联合静脉三氧化二砷的无化疗方案作为新诊断的非高危组APL患者的标准治疗，但静脉三氧化二砷必须在医院输注，某些情况下口服砷剂可在院外使用。

 一种天然雄黄（As4S4）、含有雄黄-靛蓝成份的口服砷剂（RIF）表现出抗APL活性。在使用包括化疗在内的方案治疗APL患者时，RIF与静脉三氧化二砷治疗效果类似，且具有成本效益的优势。前期临床研究显示，ATRA联合RIF方案在非高危组APL患者中具有高效和高生活质量的益处。截至2017年8月31日，中位随访48个月，该研究中20例患者均存活，且为完全分子遗传学缓解。然而，这些发现仍需通过随机研究进一步证实。基于此，我们设计了一项随机对照临床试验，旨在比较RIF联合ATRA与标准静脉三氧化二砷联合ATRA方案治疗新诊断的非高危组APL患者的疗效和毒性。

本研究是一项在中国14个中心开展的多中心、非劣效、开放性、随机对照的3期临床试验。入组患者为年龄为18-70岁、世卫组织（WHO）定义的体能状态评分为0~2分的新诊断（7天内）非高危组APL患者。符合纳入标准的患者被随机（2：1）分配至RIF-ATRA或三氧化二砷-ATRA组进行诱导和巩固治疗。根据临床试验中心，通过置换块和分层集中进行随机化，并通过交互式网络响应系统实施。诱导治疗使用RIF（60mg/kg/日 分两次口服）或三氧化二砷（0.5mg/kg/日 单次静脉注射）联合ATRA（25mg / m²/日，分2次口服）直至疾病完全缓解。巩固治疗为RIF（60mg/kg/日 分两次口服）或静脉注射三氧化二砷（0.5mg/kg/日 单次静脉注射），用药4周休息4周，共4个循环周期；序贯ATRA（25mg/m²/日 ，分2次口服），用药2周休息2周，共持续7个循环周期。详见图1。主要研究终点是2年无事件生存（EFS）。使用-10％的非劣效性边际来评估非劣效性。在接受至少一次指定治疗的患者和协议群体的所有患者的改良的意向治疗群体中进行初步分析。本研究已在中国临床试验注册处（ChiCTR-TRC-13004054）注册，试验已完成。

图1  本研究设计模式 

自2014年2月13日至2015年8月31日，该研究共入组109例患者，并将其随机分配至RIF-ATRA（n = 72）或三氧化二砷-ATRA（n = 37）；RIF-ATRA中的3例患者和三氧化二砷-ATRA中的1例患者未接受指定治疗，但接受ATRA和化疗。详见图2。中位随访时间为32个月（IQR 27-36）。改进的意向治疗分析包括随机化后接受至少一次指定治疗的所有105例患者（中位年龄为35岁，其中8例患者年龄超过60岁），两个队列之间的基线特征没有差异。

图2  本研究患者随机结果

在改良的意向治疗人群中，两组治疗之间EFS百分比差异为2.7％（95％CI，-5.8~11.1）；EFS差异的95％CI的下限大于-10％的非劣效性边际，证实非劣效性（P= 0.0017）。在按方案分析中，2年EFS在RIF-ATRA组中为97%（63/65），在三氧化二砷-ATRA组中为94%（31/33），两组间EFS差异为3.0％（95％CI -6.1~12.3），也证实了非劣效性（P= 0.0025）。RIF-ATRA组和三氧化二砷-ATRA组的2年总生存率（OS）分别为100％和94％，估计2年累积复发率分别为3％和0。RIF-ATRA组中有2例患者在随访期间复发（1例患者为16个月时分子复发，另1例为18个月时血液学复发）；ATRA和RIF用作挽救治疗，2例患者均存活并在实现第二次完全缓解后持续到随访截止日期。在随访期间，三氧化二砷-ATRA组中无患者复发。详见表1及图3。

表1  本研究患者临床疗效

图3  本研究Kaplan-Meier统计分析结果

在诱导治疗期间，RIF-ATRA组和三氧化二砷-ATRA组中分别有6例（9％）和5例（14％）患者发生3-4级肝毒性，分别有15例（23％）和15例（42％）患者发生3-4级感染。三氧化二砷-ATRA组中，2例患者在诱导治疗期间死亡（1例因出血、1例因血小板减少）。在巩固治疗期间无患者死亡。详见表2。

表2  本研究患者诱导治疗期间毒副作用发生情况

该研究表明，对于非高危组APL患者，口服RIF联合ATRA疗效并不劣于静脉注射三氧化二砷联合ATRA；全口服方案-RIF联合ATRA可以治愈非高危组APL患者，无需常规化疗。尽管确切结论仍需要进行长期随访，但本研究结果表明ATRA和RIF协同可以根治APL，并有可能作为标准静脉治疗的替代方案。