B细胞的免疫球蛋白（Ig）可变区基因在生发中心经历体细胞细胞高频突变，由此形成极为多样性的B细胞克隆。CLL根据起源的正常B细胞分化阶段主要可分为两种亚型：

起源于未经生发中心分化的B细胞，此种亚型更具侵袭性。

起源于生发中心后的B细胞，与正常B细胞在免疫反应中对抗原的反应一样。

80%的CLL患者携带以下4种常见染色体改变中的至少1种：del(13q)，del(11q)，del(17p) 和12三体。

随着大规模测序和全基因组测序的出现，人们逐渐了解到CLL具有高度的基因异质性。这些研究观察到的重现性体细胞突变涉及DNA损伤（如TP53和ATM）、mRNA剪接（如SF3B1和XPO1）、染色质修饰（如HIST1H1E，CHD2和ZMYM3）、WNT信号通路、Notch信号通路（如NOTCH1）和炎症通路（如MYD88）等。

CLL是第一个被发现与miRNA改变相关的人类疾病，尤其是miR-15a和miR-16-1。我中心的既往研究显示，不伴13q14.3缺失的CLL患者mir-15a和miR-16-1表达水平明显高于伴有13q14.3缺失的CLL患者，同时Bcl-2表达与miR-16-1表达水平呈现负相关，均提示miR-15a和miR-16-1表达量的变化在CLL发生发展过程中起到一定作用。

如同其他肿瘤一样，CLL表观遗传学显示了CLL整体的去甲基化和局部超甲基化。甲基化特征也可以用以区分临床CLL亚组。这显示出独立于转录因子的表观遗传程序在CLL的发展过程中具有重要作用。

BCR及其相关蛋白激酶在正常及恶性B细胞的发育、增殖和存活中都有着重要的作用。抗原刺激能够诱导淋巴瘤生成的概念提出以后，B细胞信号通路已经成为促进淋巴瘤生长和存活的重要通路。

CLL细胞依赖其接收的生存信号，这些信号来源于淋巴组织内其相邻的非肿瘤细胞，称之为肿瘤微环境。

CLL可出现低球蛋白血症，继而导致感染。机制尚不明确，但T细胞起源的免疫抑制因子IL10可能起了一定作用。CLL细胞也表达高水平的PD-L1和PD-L2，从而抑制效应T细胞反应。 

CLL的临床表现多样，有些患者可无症状，有些患者可出现劳累、体重下降、盗汗、腹胀、早饱以及低免疫球蛋白引起的频繁感染等。一些患者可出现自身免疫性血细胞减少（如：自身免疫性溶血性贫血或免疫性血小板减少），也可出现淋巴结和肝脾肿大。

达到一下3项标准可以诊断：

1. 外周血单克隆B淋巴细胞计数≥5×10⁹/L。

2. 外周血涂片特征性的表现为小的、形态成熟的淋巴细胞显著增多，其细胞质少、核致密、核仁不明显、染色质部分聚集，并易见涂抹细胞；外周血淋巴细胞中不典型淋巴细胞及幼稚淋巴细胞<55%。（如果血涂片可见≥55%的幼淋巴细胞，则应诊断幼淋巴细胞白血病）

3. 典型的流式细胞术免疫表型：CD19+、CD5+、CD23+、CD200+、CD10﹣、FMC7﹣、CD43+；表面免疫球蛋白（sIg）、CD20及CD79b弱表达（dim）。流式细胞术确认B细胞的克隆性，即B细胞表面限制性表达κ或λ轻链（κ∶λ>3∶1或<0.3∶1）或>25%的B细胞 sIg 不表达。

*与2008版不同，在2016版WHO有关造血与淋巴组织肿瘤分类中提出外周血单克隆B淋巴细胞计数<5×10⁹/L，如无髓外病变，即使出现血细胞减少或疾病相关症状，也不能诊断CLL。但2018年更新的国际CLL工作组标准仍将此种情况诊断为CLL。国内绝大多数专家也认为这种情况在排除其他原因导致的血细胞减少后，其临床意义及治疗同CLL，因此应诊断为CLL。

CLL确诊及常规随访无需骨髓活检，但治疗前、疗效评估及鉴别血细胞减少原因时需要进行该项检查。活检可见因成熟淋巴细胞比例增高造成的增生活跃。淋巴细胞浸润骨髓的模式有4种：结节型、间质型，混合型（结节和间质）和弥漫型，后者与疾病进展相关。

当疑诊淋巴瘤时，通常进行淋巴结活检，可见分化成熟的小淋巴细胞弥漫浸润，取代正常淋巴结结构，同时可见分散、结节样、H&E淡染的假滤泡，其间富含幼淋巴细胞和副免疫母细胞。

目前广泛应用的CLL分期系统包括2个：Rai分期和Binet分期（表1）。前者多应用于美国，后者多应用于欧洲。两个分期系统分别强调了骨髓功能的重要性，根据是否出现严重贫血和血小板减少识别晚期或高危患者。这两种分期仅依赖体检和简单实验室检查，不需要进行各种影像学检查，在临床上操作简便，但处于同一分期的患者，其疾病发展过程仍存在异质性，且这两种分期系统并不能预测早期患者疾病是否进展以及进展的速度。

目前预后意义比较明确的生物学标志有：IGHV基因突变状态及片段使用，染色体异常［推荐CpG寡核苷酸刺激的染色体核型分析，FISH检测del（13q）、+12、del（11q）（ATM基因缺失）、del（17p）（TP53基因缺失）等］，基因突变［推荐二代基因测序检测 TP53、NOTCH1（含非编码区）、SF3B1、BIRC3等基因］，CD38及CD49d表达等。

IGHV基因无突变状态的CLL患者预后较差；使用VH3-21片段的患者，无论IGHV的突变状态，其预后均较差。具有染色体复杂核型异常、del（17p）和（或）TP53基因突变的患者预后最差，TP53基因或其他基因的亚克隆突变的预后价值有待进一步探讨，del（11q）是另一个预后不良标志。推荐应用CLL国际预后指数（CLL-IPI）进行综合预后评估（表2）。

上述预后因素主要由接受化疗或化学免疫治疗患者获得，新药或新的治疗策略可能克服或部分克服上述不良预后。

不是所有CLL都需要治疗，具备以下至少1项时开始治疗：

1. 进行性骨髓衰竭的证据：表现为血红蛋白和（或）血小板进行性减少。

2. 巨脾（如左肋缘下>6 cm）或进行性或有症状的脾肿大。

3. 巨块型淋巴结肿大（如最长直径>10 cm）或进行性或有症状的淋巴结肿大。

4. 进行性淋巴细胞增多，如2个月内淋巴细胞增多>50%，或淋巴细胞倍增时间（LDT）<6个月。 当初始淋巴细胞<30×10⁹/L，不能单凭LDT作为治疗指征。

5. 外周血淋巴细胞计数>200×10⁹/L，或存在白细胞淤滞症状。

6. 自身免疫性溶血性贫血（AIHA）和（或）免疫性血小板减少症（ITP）对皮质类固醇或其他标准治疗反应不佳。

7. 至少存在下列一种疾病相关症状：①在前 6个月内无明显原因的体重下降≥10%；②严重疲乏（如ECOG体能状态≥2分；不能进行常规活动）； ③无感染证据，体温>38.0 ℃，≥2周；④无感染证 据，夜间盗汗>1个月。

8. 临床试验：符合所参加临床试验的入组条件。

不符合上述治疗指征的患者，每2~6个月随访1次，随访内容包括临床症状及体征，肝、脾、淋巴结肿大情况和血常规等

化疗

化疗是过去50年以来的治疗基石。经典药物包括嘌呤类似物（氟达拉滨、喷他斯丁或克拉屈滨）和烷化剂（苯丁酸氮芥、环磷酰胺或苯达莫斯汀）。

化学免疫治疗

III期临床试验已证实了抗CD20单抗如利妥昔单抗、阿托珠单抗、奥法木单抗与化疗联合的治疗获益。FDA也批准了奥法木单抗弹药治疗复发或难治CLL。

对于初治的非del（17p），IGHV突变患者接受化学免疫治疗的长期生存优势更佳。

BCR信号通路抑制剂

包括BTK抑制剂，PI3K抑制剂和SYK抑制剂。美国批准了BTK抑制剂伊布替尼用于CLL初始和复发治疗，其缓解率较奥法木单抗更高。PI3K抑制剂包括Idelalisib、Duvelisib（IPI-145）、TGR-1022和ACP-319（AMG-319）。Idelalisib联合利妥昔单抗目前被美国和欧洲批准用于复发CLL治疗。

上述这些药物在治疗初期都可引起淋巴细胞增多，这是由于趋化因子受体通路被抑制导致CLL从血液至淋巴组织的迁移被抑制而引起的，而非疾病进展的表现。

BCL-2抑制剂

Venotoclax是小分子BH3类似物，抑制BCL-2，可有效诱导CLL细胞凋亡。目前FDA批准其用于伴del（17p）和复发的患者。

过去使用的评估指标包括部分缓解（PR）、完全缓解（CR）和不完全CR（CRi）。PR指肿块减小50%，淋巴细胞减少50%，PLT>100×10⁹/L（或自基线增长50%）或HGB>110g/L（或自基线增长50%）或ANC＞1.5×10⁹/L。CR指血细胞正常，无脾大和淋巴结大，骨髓正常。Cri指除骨髓造血未恢复正常外，其他符合CR标准。

在BCR抑制剂出现后，新增了PR伴淋巴细胞增多标准（PR-L），定义为肿块减小50%，持续淋巴细胞增多。除了CR，CR伴MRD阴性（多色流式细胞术检测残存白血病细胞<1×10^-4）是预测长期PFS和OS的最佳指标。

近年来，针对CLL的治疗不断有新的研究结果出现，展望未来，如何更好的联合治疗，立足长远，不仅考虑短期疗效，更考虑到复发后的选择，显得格外重要。同时如何针对不同年龄、体质及危险度分组的患者选择合适的个体化治疗，也是严峻的考验。

1. 异基因干细胞移植：尤其对于伴del（17p）的患者可考虑，但BCR信号通路抑制剂和BCL-2抑制剂的出现使得多数患者更不倾向于移植。

2. 嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗：针对CD19的CAR-T治疗研究正在开展，其疗效似乎弱于ALL，这可能是由于CLL患者多为老龄，其T细胞功能本身缺陷造成的，伊布替尼可能部分纠正这种缺陷。

3. 免疫检查点抑制剂：目前正在进行的I/II期临床试验尚未显示免疫检查点抑制剂对于复发CLL患者的临床有效性，这可能反映了CLL疾病的高度免疫抑制本质和/或“耗竭”的T细胞表型。

4. 靶向治疗联合：根据白血病细胞生存信号通路的研究结果，进一步探索具有协同效应药物联合治疗，可能会带来更有效的CLL治疗手段。