慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种B细胞恶性增殖性肿瘤，其发病与B细胞受体（BCR）信号的持续激活有关。因此，干扰BCR信号通路可带来抗CLL疗效。BTK抑制剂伊布替尼通过阻断BTK酪氨酸的磷酸化干扰BCR信号通路，从而达到抗CLL的作用。复发/难治（R/R）CLL患者对伊布替尼显示出了良好的治疗反应，包括伴高危细胞遗传学特征的患者。 

伊布替尼带来高反应率的同时亦存在有一定的局限性。比如，CLL细胞从被保护的造血微环境到外周的再分布，患者对伊布替尼的临床反应时间较慢且不完全。因此，目前尚缺少伊布替尼能够治愈疾病的证据。对于可长期耐受伊布替尼治疗的患者，相当一部分的患者可能会出现耐药、BTK依赖性疾病进展或Richter转化，这就提示伊布替尼协同其他药物治疗或能改善疾病预后。 

近期开展了一系列临床前试验，评估了伊布替尼联合蛋白酶体抑制剂（卡非佐米）、BCL2抑制剂（venetoclax）和组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂（abexinostat）的疗效，初步结果令人鼓舞，但大多趋于经验性且缺乏系统化的合理设计。 

研究者绘制了CLL患者的伊布替尼诱导的染色质调控全貌图，同时标注了联合治疗的靶向通路。在伊布替尼治疗前和治疗中，研究者采集了24个确诊为CLL患者的外周血样本，通过ATAC-seq高通量测序技术检测染色质的易接近性，从而获取基因组调控图。通过Pharmacoscopy（一种可分析原始样本体外单细胞药物毒性的显微技术），检测配对CLL样本对>140种药物的体外敏感性。 

研究者通过生物信息学技术整合数据，全面描述伊布替尼的细胞反应。为了选择更具优势的靶点，研究者在8个伊布替尼治疗前CLL样本中对21种联合伊布替尼的药物进行了第二次差异协同筛选，旨在展现这些关键药物联合或不联合伊布替尼时靶向敏感性的改变。 

ATAC-seq技术识别出了染色质易接近性和化学敏感性的增加，包括蛋白酶体、炎症因子NF-kB/TNF的信号转导通路、辅酶A合成通路和PI3K/Akt信号转导通路以及影响FOXO3和IkBa基因的相关改变。患者服用伊布替尼后，研究者对其样本进行离体药物试验和筛选，结果显示伊布替尼在体内和体外均能提高CLL细胞的药物敏感性，例如蛋白酶体抑制剂硼替佐米、JAK抑制剂鲁索替尼、唑来膦酸以及Aurora激酶抑制剂ZM447439。 

该研究显示，将染色质图谱分析和功能性药物筛选进行协同组合与信息整合，可有利于识别CLL中的靶向通路，有利于设计个体化医疗手段以及临床研究设计。该方法可直接运用到其他白血病中，通过对获取的肿瘤细胞进行染色质图谱和药物敏感性分析，进而成为推动药物联合治疗发展的有效工具。