尽管慢性粒细胞白血病（Chronic myeloid leukemia，CML）在年轻人群（<20岁）中发病率不高（约占白血病发病比例的5%，占所有恶性肿瘤的1%），但与成人CML相比，儿童及青少年CML更具侵袭性，如白细胞计数中位值更高、脾大更明显、外周血原始细胞计数更高、血红蛋白水平更低。儿童及青少年CML患者迫切需要安全有效的治疗药物。伊马替尼（Imatinib）是目前唯一被批准用于儿童CML-CP一线标准治疗的TKI，但高达25%-29%的患者因应答较差或毒性反应而停药。然而，目前尚无任何针对伊马替尼耐药/不耐受的儿童CML-CP的疗法获批。达沙替尼是第二代TKI，此前的一项I期临床试验确定了其在儿童CML-CP患者中安全有效的给药方案，本次II期临床试验研究将进一步评估达沙替尼片剂和口服混悬剂（PFOS）在儿童CML-CP患者中的安全性和疗效。

CA180-226研究是一项在儿童Ph+白血病患者中开展的开放标签，非随机，多中心II期临床试验。受试者被非随机分配至3个队列：①对伊马替尼耐药/不耐受的CML-CP患者，接受达沙替尼片60mg/m² QD；②对伊马替尼耐药/不耐受的Ph+ALL和CML加速期/急变期（CML-AP/BP）患者，接受达沙替尼片80mg/m² QD；③新诊断的CML-CP患者，接受达沙替尼片60 mg/m² QD或PFOS 72 mg/m² QD，服用PFOS 12个月后可更换为片剂。

主要研究终点指标包括：①对于伊马替尼耐药或不耐受的CML-CP队列，主要研究终点指标为主要细胞遗传学缓解（Major cytogenetic response，MCyR）；②对于CML-AP/BP或Ph+ALL队列，主要研究终点指标为完全血液学缓解（Complete hematologic response，CHR）；③对于新诊断的CML-CP队列，主要研究终点指标为完全细胞遗传学缓解（Complete cytogenetic response，CCyR）。

次要研究终点包括安全性评估，最佳细胞遗传学缓解和血液学缓解评估，反应时间和持续时间，无病生存期（DFS）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），完整分子反应期（CMR）和主要分子反应（MMR），患者治疗过程中BCR-ABL1转录水平。

2009年3月至2014年9月，该研究纳入130例年龄≤18岁的CML患者，将其分配至3组中予以治疗：29例进入伊马替尼耐药/不耐受CML-CP组，17例进入CML-AP/BP或Ph+ALL组，84例进入新诊断的CML-CP组。新诊断CML-CP患者用达沙替尼片（N = 51）或PFOS（N = 33）治疗，接受PFOS治疗的患者12个月后按患者意愿可改为片剂。鉴于CML-AP/BP或Ph+ALL组患者对达沙替尼反应率较差，并且单药TKIs并非该类患者标准疗法，因此该组在17例患者入组后被关闭，本报告将不讨论该组数据。最终约22名（67%）接受PFOS治疗的患者在12月后改为片剂。约38%的患者需要至少一次剂量调整，主要原因是剂量错误或血液学毒性。

主要研究终点指标：伊马替尼耐药/不耐受CML-CP组和新诊断的CML-CP组中，确定的完全血液学反应率（cCHR）分别为93％（95％CI：77.2-99.2）和96％（95％CI：89.9-99.3）。伊马替尼耐药/不耐受CML-CP组cCHR中位时间为0.7个月（95％CI：0.5-1.8），新诊断的CML-CP组cCHR中位时间为1.2个月（95％CI：0.9-1.4）。伊马替尼耐药/不耐受CML-CP组3个月内达到累积MCyR率> 30％，新诊断的CML-CP组6个月内达到累积CCyR率> 55％。

图1  所有患者遗传学缓解情况（A：患者MCyR情况；B：患者CCyR情况）

次要研究终点指标：快速应答定义为MCyR和CCyR中位时间，伊马替尼耐药/不耐受CML-CP组MCyR中位时间为3.1个月（95％CI：2.8-4.1），新诊断的CML-CP组为3.0个月（95％CI：2.9-4.3）。伊马替尼耐药/不耐受CML-CP组CCyR中位时间为3.9个月（95％CI，2.8-5.6），新诊断的CML-CP组为5.6个月（95％CI，5.0-6.0）。

表  患者接受达沙替尼后的反应时间和持续时间

3个队列中的MMR和CMR累积率随时间增加，伊马替尼耐药/不耐受CML-CP组的MMR和CMR在12个月和24个月分别为41％和7％、55％和17％。新诊断的CML-CP组MMR和CMR在12个月和24个月分别为52％和8％、70％和21％。伊马替尼耐药/不耐受CML-CP组48个月的PFS为78%，新诊断的CML-CP组为93%。中位PFS和中位OS在所有队列均未达。

图2  A：伊马替尼耐药/不耐受CML-CP组MMR；B：新诊断CML-CP组MMR；C：伊马替尼耐药/不耐受CML-CP组CMR；D：新诊断CML-CP组CMR

77例新诊断的CML-CP患者接受达沙替尼治疗3个月后进行BCR-ABL1转录水平分析，其中78%(60例)的患者BCR-ABL1≤ 10%，22%(17例)的患者BCR-ABL1≥10%。BCR-ABL1≥10%的初诊CML-CP患者3年PFS约97%，BCR-ABL1≤ 10%的初诊CML-CP患者3年PFS为82%，差异具有统计学意义(P＜0.001，风险比：0.10；95%CI,0.02-0.52)。

所有患者均未出现胸水、心包积液、肺水肿、肺动脉高压或与达沙替尼相关的肺动脉高压。对于伊马替尼耐药/不耐受CML-CP组和新诊断CML-CP组，任何级别的肌痛或关节痛发生率分别为17％和10％，疲劳发生率分别为14％和11％。4％的患者报告了骨生长发育事件，关于生长和发育的数据仍在继续收集中。有1例达沙替尼相关的AE导致停药（为3级药物超敏反应，药物停药后缓解）。达沙替尼相关的严重不良事件在伊马替尼耐药/不耐受CML-CP组发生率为17%，在新诊断的CML-CP组为10%。

在这项CML-CP儿童最大的前瞻性临床试验中，达沙替尼可使患者达到早期、可持续的深层次分子学缓解。儿童患者应用达沙替尼的不良反应与成人类似，并且未出现胸水、心包积液、肺水肿和肺动脉高压等症状。综上，达沙替尼为安全有效的一线或二线儿童CML-CP治疗药物。