非小细胞癌中ALK基因融合类型有EML4-ALK、KIF5B-ALK、KLC1-ALK、TFG-ALK和ALK-PTPN3等，其中EML4-ALK融合基因最为常见，如下图所示（图片来源于ELCC口头报告）。

在至今发现的EML4-ALK变体中，最常见的是V1 和V3a/b ，两者的突变率分别为43%和40%【1】。

针对ALK的TKIs如下图所示：

Crizotinib为一代药物，已获CFDA批准上市；

Ceritinib，Alectinib，Brigatinib为二代药物，均获FDA批准上市，其中Ceritinib和Alectinib也可用于一线治疗；

Lorlatinib为三代药物，有望今年8月份上市；

Ensartinib为国内药企贝达参与的新一代TKI，处于Ⅲ期临床研究。

不同研究中不同的治疗策略得到的中位PFS如下图所示（图片来源于ELCC口头报告）。

从图中可以看出：在已完成的实验中，Crizotinib+Brigatinib治疗策略的mPFS为26.5m，Alectinib单药治疗策略的mPFS为25.7m。

Justin F. Gainor等【2】研究了不同药物的耐药位点，结果如下图所示：

除了非ALK突变的耐药外（即ALK WT），TKIs的另一主要耐药原因为ALK激酶区发生了点突变。

Crizotinib的主要耐药原因为ALK扩增以及L1196M突变，其他突变还有G1269A、C1156Y、G1202R、I 1171T/N/S、S1206Y、E1210K以及两个点以上的突变；

Ceritinib的主要耐药原因为G1202R突变和两个点以上的突变，其他还有L1196M、F1174C/L、G1202del；

Alectinib的主要耐药原因为G1202R突变，其他还有I1171T/N/S、V1180L、L1196M突变。

也就是说，G1202R突变是二代TKI药物主要的耐药原因：接受Crizotinib、Ceritinib、Alectinib治疗，G1202R的突变率分别为2%、21%、43%。

那对于这些耐药位点应该采取怎样的治疗策略呢？该研究【2】在体外验证各个药物的IC50，实验结果如下：结果显示：三代药物Lorlatinib有望对一代二代TKIs的耐药位点产生作用。但是对于有些耐药位点是否在临床上对Lorlatinib敏感，还需更多的实验来验证。

Jessica J. Lin【1】等研究了常见融合类型EML4-ALK中常见的变体亚型V1和V3与耐药的关系发现：相比V1变体，V3变体更易发生耐药（30% VS 57%，p=0.023）；并且V3变体与二代TKIs主要耐药位点G1202R有显著关系，即V3变体更易产生G1202R耐药突变。

研究者继续对不同变体亚型（V1和V3）接受TKI治疗的临床疗效进行研究，结果显示：不管Crizotinib是作为第一个药物进行治疗还是作为一线治疗药物，V1和V3变体亚型的PFS均无显著差异；同时，二代TKIs作为二线治疗药物，V1和V3变体亚型的PFS也无显著差异；有趣的是，对接受Lorlatinib作为三线治疗的12个V1变体患者及17个V3变体患者的疗效进行探索性分析发现，V3 的 PFS 要显著长于V1 (median = 11.0 vs 3.3 months, P = 0.011)，如下图所示：

对获得的6个V1和15个V3的活检标本（接受Lorlatinib治疗前的标本）进行分子检测发现：6个V1标本中只有1个标本检测到了耐药突变(17%, G1269A) ，15个V3标本中有13个标本检测到了耐药突变，并且其中12个均是G1202R突变。这在一定程度上可以解释为什么三线接受Lorlatinib治疗，V3 的 PFS 要显著长于V1 。另外，我们从上图中的A、B、C三张图中可以看出，虽然V1和V3的PFS无显著差异，但是V1的PFS是要长于V3的PFS的。因此，关于不同变体亚型的PFS最终是否是显著差异，需要更大的样本量来验证。