PD-1单抗Pembrolizumab已被证实可以延长晚期黑色素瘤患者的PFS和OS。本项Ⅲ期双盲研究旨在评估Pembrolizumab在手术切除、存在高危因素的Ⅲ期黑色素瘤患者中的治疗价值。

Ⅲ期黑色素瘤患者经手术完全切除后，随机入组至200mg Pembrolizumab（514例）或安慰剂组（505例），每3周给药一次，共18次给药（约1年）。预设分层因素为肿瘤分期和地理区域，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。主要研究终点是ITT人群和PD-L1阳性亚组的无复发进展（RFS），同时也分析了药物安全性。

中位随访期为15个月。在总体ITT人群中，Pembrolizumab相比安慰剂取得了RFS的获益。1年RFS率为75.4% (95% CI, 71.3-78.9) vs. 61.0% (95% CI, 56.5-65.1)，复发或死亡的风险比（HR）为0.57，98.4% CI, 0.43-0.74；P< 0.001。PD-L1阳性患者亚组的1年RFS率，两组分别为77.1% (95% CI, 72.7-80.9) vs. 62.6% (95% CI, 57.7-67.0)，HR为0.54，95% CI, 0.42-0.69；P<0.001。

对比安慰剂组，Pembrolizumab 200mg 每3周一次给药直至1年作为辅助治疗，显著延长了RFS，没有发现新的毒性。(ClinicalTrials.gov No, NCT02362594; EudraCT No, 2014-004944-37.)

专家点评

               

斯璐

副教授

北京肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科副主任医师，副教授，硕士生导师，医学博士
教育部新世纪优秀人才
北京市科技新星
北京市青年拔尖人才
目前担任亚洲黑色素瘤联盟学术秘书
CSCO黑色素瘤专家委员会学术秘书
CSCO免疫治疗专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会青年委员会委员

斯璐教授点评： 

继Ipilimumab和Nivolumab之后，Pembrolizumab再次证实在免疫检查点抑制剂在Ⅲ期恶性黑色素辅助治疗中的价值，会加速推进免疫检查点抑制剂治疗从针对晚期向术后辅助治疗领域的扩展，对免疫检查点抑制剂治疗的整体发展具有举足轻重的意义。

勿庸置疑，该研究在剂量选择和PD-L1表达量化评分方面相比于之前的研究有了明显的改进，疗效也比较显著，3-4级毒副反应与以往的研究相似，令人非常期待。然而，本研究也存在一些问题，具体如下：

在本研究中，术后辅助治疗使用Pembrolizumab相比于安慰剂组而言， RFS确实能够获得显著的改善。

鉴于类似的CheckMate 238研究（Nivolumab与Ipillimumab对照）目前也仅有12个月的RFS率，却已被FDA批准用于黑色素瘤的术后辅助治疗，并被NCCN指南作为1类证据推荐。因此，我们有理由相信Pembrolizumab能够迅速被FDA批准用于Ⅲ期皮肤黑色素瘤的术后辅助治疗。

但是，虽然本研究中的Pembrolizumab和CheckMate 238研究中的Nivolumab，从HR和绝对差距（1年RFS率差距分别为14.1%和9.7%）来看，似乎都已经大比分胜出，但最终是否能转化成OS获益，仍然不得而知。

为什么这么说呢？从高剂量α-2b干扰素开始被认同再到被质疑的历程中，我们能得到某些启发。

基于E1684研究，1995年，FDA批准高剂量α-2b干扰素作为黑色素瘤术后高危患者的辅助治疗。该研究随访6.9年，发现其5年RFS率和OS率均优于观察组，但在12.6年的随访后，虽然RFS仍然有明显差别，但OS在两组间已无差别。还有3项大型的E1690、E1694和EORTC 18991干扰素辅助治疗研究显示，虽然干扰素在RFS基本取得了优势（HR：0.67-0.87），但经过2.1-7.6年的随访后，仅E1694取得了OS获益。

即便Meta分析显示，α-2b干扰素辅助治疗降低了11%的死亡风险（HR= 0.89，95% CI = 0.83-0.96, P=0.002）。但由于没有获得一致的OS获益，或者仅有微弱优势，干扰素的辅助治疗地位始终被众多专家所诟病，在指南上仅被作为2B类证据。

2017年6月在NEJM杂志发表了MSLT-2研究，将前哨淋巴结阳性的黑色素瘤患者随机接受淋巴结清扫或观察，结果显示，清扫组的无病生存率（DFS）提高了5%（P=0.05），区域淋巴结控制率提高了15%（P<0.001），但是OS在两组间无差别。因此，目前在皮肤型黑色素瘤前哨淋巴结活检阳性的患者中，专家们都不建议做淋巴结清扫术（对于亚洲患者是否也如此还需要我们自己的数据）。

这样就产生了两个问题：1、由于不知道最终淋巴结转移的真实数目，很难准确分期；2、增加了局部复发和远处转移率。

目前KEYNOTE-054和CheckMate 238研究中入组患者都是接受了淋巴结清扫的患者，而以后在真实世界中，或者设计新的临床研究时，前哨淋巴结阳性的患者不再接受淋巴结清扫。这些患者接受辅助治疗后更容易因为局部复发或者远处转移而失败，进而稀释了PD-1单抗在RFS上的优势，所以说后续新的研究可能很难再重复出与KEYNOTE-054和CheckMate 238类似的结果。

黑色素瘤的种族差异非常明显。KEYNOTE-054研究和类似研究CheckMate 238主要入组的都是皮肤来源的非肢端/非粘膜黑色素瘤患者，而亚洲患者黑色素瘤的常见类型恰恰是肢端及粘膜黑色素瘤（占70%以上）。从国外的Meta分析、国内的JS-001药物和KEYNOTE-054研究结果看，PD-1单抗对于这两组亚型的有效率不及皮肤型的一半。所以在辅助治疗中，PD-1单抗是否也面临类似的问题？回答PD-1单抗对于亚洲患者能否获益的问题，需要我们自己的研究数据。 

在CheckMate 238研究中，针对原发部位进行了亚组分析。结果显示，粘膜来源的患者接受Nivolumab辅助治疗效果不及Ipilimumab，其他类型采用Nivolumab疗效更佳。但肢端亚组Nivolumab的获益并不明显。表面上看，这样的结果似乎提示我们应该给粘膜患者使用Ipilimumab，而对其他患者应该使用Nivolumab，但仔细研究这两个亚组的例数，不难发现肢端和粘膜的患者例数太少了，分别为33例和29例，恐怕难以支持我们进行临床应用的选择。

而在Ipilimumab辅助治疗的研究（EORTC18071）中，竟然排除了粘膜来源的患者，因此粘膜的患者到底应不应该使用Ipilimumab，暂时还难以下结论。而粘膜黑色素瘤患者辅助治疗的方向，恐怕还得依赖我国自己的结果。目前PD-1单抗对照干扰素辅助治疗粘膜来源黑色素瘤的临床研究正在北京大学肿瘤医院开展，希望这一研究的结果未来能为中国和亚洲患者提供治疗依据。

对于肢端型患者而言，国内的循证医学证据显示高剂量α-2b干扰素能让IIB-III期肢端型黑色素瘤患者获益。针对这一部分患者如果要开展临床研究，建议选择标准高剂量干扰素作为对照组。

本研究除了证实总人群的RFS显著改善以外，对PD-L1表达水平的患者疗效也进行了亚组分析。初步研究结果表明，PD-L1阳性的亚组有RFS获益，1年RFS率为77.1%，与整体人群75.4%比较并无明显优势。

同时，需要指出的是，该研究所使用的抗体虽然为22C3抗体，其评分标准有别于以往的评价标准（以往是以1%、1%-49%、≥50%为评价标准），而该研究是以评分为标准，即0、1、2、3、4、5。大于2分（>1%）视为PD-L1阳性，这再次暴露出将PD-L1作为预测疗效的标记物所存在的主观性问题。

此外，PD-L1阴性的患者也能获益。这些都提示，在筛查预测疗效的标记物方面还有大量的工作要做，使用PD-L1表达这一单一指标作为黑色素瘤辅助治疗的预测因子还远远不够。

驱动基因突变的患者接受免疫检查点抑制剂辅助治疗是否获益，为当前免疫检查点抑制剂治疗争论的热点。

在本研究中虽然患者是否获益与BRAF突变的状态没有统计学差异（BRAF WT亚组HR 0.61 [0.41–0.92]; BRAF V600E或V600K突变亚组HR 0.59 [0.38-0.92]），但是，由于目前FDA已批准BRAF抑制剂联合MEK抑制剂，即Dabrafenib加Trametinib用于BRAF突变黑色素瘤的术后辅助治疗，所以针对这部分患者，目前显然存在治疗选择的问题。

在副反应方面，我们似乎更倾向于选择抗PD-1单抗，因为D+T治疗带来的发热、继发皮肤鳞癌、第二原发黑色素瘤和小肠息肉等问题似乎更为棘手。当然，设计头对头的临床研究可能更好地解决这一问题。

因此，尽管该研究存在众多问题，但是凭借其确切的疗效以及可控的毒副反应，免疫检查点抑制剂在黑色素瘤术后辅助治疗中的地位，很有可能如同当年针对晚期疾病的治疗，率先在恶性黑色素瘤中确立，之后再逐步向其它瘤种覆盖，使得免疫检查点抑制剂的应用范围进一步扩大。

而随着研究的不断深入，免疫检查点抑制剂治疗遗留下来的历史问题如给药持续时间、疗效评价标准、免疫相关不良反应等也将一一得到妥善处理，从而使免疫检查点抑制剂有望成为实现患者带瘤生存的“神药”。