黄仲夏

主任医师 教授  研究生导师

首都医科大学附属北京朝阳医院西院血液与肿瘤科主任
美国梅奥医院访问学者
世界中医药联合会血液病专业委员会常务理事
中国女医师协会血液淋巴专业委员会委员
中国老年学学会血液淋巴委员会委员
中国医药教育协会血液病专业委员会委员
北京抗癌协会中西医结合委员会委员
北京市骨髓增生异常综合症联盟专家
《白血病 淋巴瘤》等杂志编委
《中华内科杂志》等杂志审稿专家
中华骨髓瘤病友协会北京分会主席
“骨髓瘤病友”公共微信平台创建者

CAR-T治疗简单的说就是把患者自身或正常人的T细胞经过体外处理和改造后再回输给患者，用以消灭肿瘤细胞，CAR-T治疗的主要问题是体内维持时间比较短，通常2年以内就会脱靶。目前关于这方面的研究非常火热，本届ASH会议上相关报道很多。

今年ASH会议上有关CAR-T的研究很多，在多发性骨髓瘤治疗领域以BCMA（B细胞成熟抗原）为靶点的 CAR-T研究较多，结果均显示疗效很好，尤其是中国苏附一院吴德沛、傅琤琤教授团队“联合CD19和BCMA 特异性CAR-T治疗复发难治多发性骨髓瘤”的研究在大会上作了口头报告，这项研究最大的亮点是采用两种CAR-T细胞治疗多发性骨髓瘤，副作用可耐受，疗效也很好，进一步研究提升的空间很大。

另外一项非常值得一提的有关BCMA靶点的CAR-T治疗研究“bb2121治疗复发难治多发性骨髓瘤”，入组21例患者（37-74岁），自诊断MM后中位数为5（1-16）年，已输入bb2121CAR-T治疗，18例可评估初始（1个月）的临床反应。这些患者67％有高风险的细胞遗传学，15/21例（71％）曾接受过治疗。6/21例（29％）对5种治疗方案（硼替佐米 / 雷那度胺 / 卡非佐米 / 泊马度胺 / CD38单抗）无效，先前均经历过自体干细胞移植治疗。研究结果显示总有效率94%（17/18例），CR和VGPR分别为22%（4/18例）和38.9%（7/18例）。这项研究还入选了今年的BEST of ASH。总之BCAM靶点的 CAR-T治疗多发性骨髓瘤的前景看好，未来还会有更多新靶点的CAR-T不断涌现，中国的CAR-T治疗水平居世界前列，提升空间巨大。

关于单抗的治疗，以往ASH会议上引人注目的两大单抗达雷木单抗（Daratumumab，CD38单抗）和艾洛珠单抗（Elotuzumab）仍是本届会议的重头大戏。其中，达雷木单抗预计将于2018年2月在中国进行临床研究。本届年会上多数达雷木单抗和艾洛珠单抗研究的重点是将单抗与不同药物进行组合用于治疗多发性骨髓瘤，疗效均有不同程度改善，而且另有研究显示达雷木单抗治疗淀粉样变性的效果也很不错。

此外还有PD-1拮抗剂治疗高危多发性骨髓瘤的研究，在其它实体瘤治疗领域取得耀眼成绩的派姆单抗（Pembrolizumab，默沙东公司）和纳武单抗（Nivolumab，百时美施贵宝公司）均有尝试用于多发性骨髓瘤的治疗。派姆单抗是美国FDA2017年6月批准的第一个PD-1免疫检测点抑制剂，用于具有特定基因特征(生物标志物)的癌症患者的治疗。纳武单抗为IgG4抗PD-1检查点抑制剂， 美国FDA已经批准用于治疗不可手术或转移性黑素瘤，以及其他一些高度进展和转移的实体和血液恶性肿瘤。现有研究结果显示两种单抗的安全性可耐受，疗效也不错，值得更多的研究探讨。

另一些较新的针对多发性骨髓瘤的单抗还有IL-6抗体（Siltuximab，拮抗骨髓瘤生长因子IL-6）、CD47单抗（CD47可以协调人体的先天性和适应性免疫系统的免疫检查点，以允许癌细胞通过向巨噬细胞发送抑制性信号而逃避人体的免疫监视和抗肿瘤应答。）、Bion-1301单抗（首个拮抗增殖诱导配体APRIL的中和抗体）、DR-5单抗（拮抗TRAIL的受体DR5）等，这些单抗的研究尚在探讨阶段，期待更多的研究证实其在多发性骨髓瘤治疗中的作用，为多发性骨髓瘤的治疗增加更多选择。

最后值得一提的是一些抗体和药物的耦合剂治疗多发性骨髓瘤，譬如葛兰素史克（GSK）的GSK 2857916治疗难治复发骨髓瘤。

2017年11月，美国FDA已授予葛兰素史克其新型抗BCMA单克隆抗体-药物偶联物GSK2857916作为单药疗法用于既往接受至少3种疗法治疗失败（包括一种抗CD38抗体疗法，以及对一种蛋白酶抑制剂和一种免疫调节剂难治）的多发性骨髓瘤患者的突破性疗法。

GSK-2857916是一种新型人源化Fc-改造过的抗BCMA单抗与细胞毒制剂MMAF（monomethyl auristatin-F）通过一种非裂解链接子偶联而成的药物。通过抗BCMA单抗靶向结合骨髓瘤细胞表面的BCMA，之后迅速被骨髓瘤细胞内的溶酶体降解并释放出细胞毒制剂MMAF。MMAF是一种有丝分裂抑制剂，能通过阻断细胞内微管聚合抑制细胞分裂，使肿瘤细胞停止于G/M期并诱导caspase-3依赖的细胞凋亡。此外，GSK-2857916还能诱导NK细胞介导的ADCC（抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用），同时诱导巨噬细胞介导ADCP（抗体依赖性细胞介导的吞噬作用）。GSK-2857916通过多种细胞毒作用机制选择性作用于骨髓瘤细胞，为极具潜力的下一代免疫治疗选择药物（三重抗肿瘤作用）。

目前，GSK-2857916正处于I期临床开发，用于复发性/难治性骨髓瘤以及表达BCMA的其他血液系统恶性肿瘤的治疗。

本研究中，人源化IgG1 抗BCMA 单抗GSK 2857916治疗复发难治多发性骨髓瘤，35例患者中位年龄为60岁（46-75岁），其中57%为接受5线以上抗骨髓瘤治疗。目前，GSK2857916单药治疗已表现出令人鼓舞的单一药物活性，包括sCR 1例， CR 2例， VGPR15例和PR 3例。总的治疗反应率60%（21/35），VGPR以上疗效深度缓解率为51%（18/35）。虽然主要副反应为血小板下降（34%），但显示出可控的安全性。表明这一抗BCMA 单抗和药物的耦合剂治疗多发性骨髓瘤也是很吸引人的治疗选择。      

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