2004年西南肿瘤学研究组（SWOG）启动SWOG0226研究，纳入绝经后激素受体阳性的转移性乳腺癌患者，旨在观察氟维司群（500mg 第0天， 250mg 第14 ，28天，后续250mg/月）联合阿那曲唑（1mg）在转移乳腺癌的一线内分泌治疗中是否具有协同作用优于阿那曲唑单药。

从 2004.06至2009.07该研究纳入694例绝经后的晚期患者，1：1随机入组氟维司群联合阿那曲唑组（n=349）或单药阿那曲唑组(n=345)，主要终点为PFS，次要终点为OS。具体研究设计见下图。

图1  SWOG 0226研究设计图

在2012年公布的结果显示，氟维司群联合阿那曲唑组较阿那曲唑单药组改善患者的中位PFS，且两组在OS上有获益的趋势。

在今年12月07正在举行的圣安东尼奥乳腺癌研讨会(SABCS)上，更新了SWOG 0226最终生存分析数据，，在中位PFS分析中，含氟维司群联合组较阿那曲唑组改善了患者的中位PFS，分别为15个月和13.5个月（p = 0.007）。亚组分析中，在未经内分泌治疗组（n = 414）中含氟维司群联合组对中位PFS的改善更显著，而在已接受内分泌治疗的患者中获益不明显。统计结果详细见下表。

在OS分析中，氟维司群联合阿那曲唑组较阿那曲唑组能显著改善患者的总生存， 中位OS分别为50 VS 42个月（p = 0.028; HR = 0.82，95％CI 0.69-0.98，见图4）; 亚组分析中，在未经内分泌治疗组中含氟维司群联合组对中位OS的改善更显著，。无论既往是否使用内分泌治疗，初次诊断> 10年的患者获益最多（HR = 0.66，95％CI：0.49-0.89）。统计结果详细见下表。

最新的安全性数据与之前2012年发表在新英格兰杂志中的研究结果一致， 研究中不良事件多可耐受。3级不良事件的发生率为14.7%和12.7%，两组间无统计学差异。最新研究结果提示，即使使用低剂量的氟维司群（250mg），且部分患者在单药阿那曲唑进展后换药氟维司群继续进行治疗，氟维斯群联合阿那曲唑仍较单药阿那曲唑的使用显著的延长了PFS和OS。对于近期未接受辅助内分泌治疗的患者，其获益尤其显著。

BELLE-2试验是一项随机，双盲，安慰剂对照，多中心研究。纳入绝经后经组织学证实的激素受体阳性和人类表皮生长因子（HER2）阴性，在AI治疗过程中或之后出现病情进展不能手术的局部晚期或转移性乳腺癌患者。 旨在观察氟维司群（500mg）联合PI3K抑制剂Buparlisib（100mg）在晚期乳腺癌患者中是否具有协同作用优于氟维司群单药。

从2012.09至2014.09该研究纳入1147名患者，1：1随机入组氟维司群联合Buparlisib组（n=576）或氟维司群联合安慰剂组（n=571）, 根据PI3K通路的状态和是否有内脏转移进行分层，主要终点为PFS，次要终点为OS。具体研究设计见下图。

在2015年公布的结果显示，总人群中氟维司群联合Buparlisib组较氟维司群组PFS有获益（6.9月 vs 5.0月，HR=0.78，P＜0.001）。在PI3K途径激活组（n=372），联合组vs单药组的PFS改善相似，无统计学意义 （6.8月 vs 4.0月，HR=0.76，单侧P=0.014，设定单侧a=0.01为有统计学意义）。在ctDNA PIK3CA突变的患者中，氟维司群+Buparlisib能取得具有临床意义的PFS改善（7.0月 vs 3.2月，HR=0.56，P＜0.001），而在ctDNA PIK3CA未突变的患者中，两组比较无统计学意义（6.8月 vs 6.8月，HR=1.05，单侧P=0.642）。见下图。

而在今年的SABCS会议上，更新的BELLE2研究最新随访数据显示，在总人群中，OS获益更倾向于氟维司群+Buparlisib组vs 氟维司群+安慰剂组 ，但无统计学意义。在PI3K通路激活状态下，OS改善约6个月（见下图）。在ctDNA PIK3CA突变的患者中，氟维司群+Buparlisib组vs 氟维司群+安慰剂组有轻微的获益趋势。而在ctDNA PIK3CA未突变的患者中，两组比较无统计学意义。 统计结果详细见下表。

最新的安全性数据与之前的报告一致，没有新的安全问题。氟维司群+Buparlisib组vs 氟维司群+安慰剂组，两组间3/4级不良事件相差至少5%，其中丙氨酸转氨酶（25.7% vs 1.1%），天冬氨酸转氨酶（18.0% vs 2.8%），高血糖（15.4% vs 0.2%），和皮疹（8.0％vs 0.0％）。

最新研究结果提示，BELLE-2研究OS结果显示氟维司群联合Buparlisib有获益趋势，但无达到统计学意义。与pan-PI3K抑制相比，更具选择性的PI3K抑制可能会改善治疗疗效和安全性。需进一步评估ctDNA PIK3CA突变的患者其获益情况。

胡夕春教授点评：

               

胡夕春

教授

复旦大学附属肿瘤医院主任医师
教授，博士研究生导师
复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任和药物临床试验机构常务副主任
上海抗癌协会乳腺癌专业委员会副主委
上海市疾病预防控制中心乳腺癌防治专业委员会副主委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委兼秘书长
国家食品药品监督管理局审评中心审评专家
中国抗癌协会癌症康复和姑息治疗委员会常委等

目前对于激素受体阳性晚期乳腺癌患者，内分泌治疗一直是重要的治疗方法。相比化疗，内分泌治疗有着可靠的疗效及良好的生存质量。氟维司群是一种选择性雌激素受体下调剂，用于在抗雌激素辅助治疗后或治疗过程中复发的，或是在抗雌激素治疗中进展的绝经后（包括自然绝经和人工绝经）雌激素受体阳性的局部晚期或转移性乳腺癌。2017年FDA根据其FALCON研究的阳性结果，批准了氟维司群用在既往未接受内分泌治疗的，绝经后HR+/HER2-，晚期乳腺癌患者的适应证。

而在今年的SABCS会议中，关于晚期乳腺癌的报道中，我们很高兴看到了随着随访时间的延长，氟维司群作为唯一有生存获益的内分泌药物为晚期乳腺癌内分泌治疗再添新证。

在SWOG0226研究中，对于绝经后激素受体阳性的晚期乳腺癌患者的一线内分泌治疗，氟维司群联合阿那曲唑治疗组对比单药阿那曲唑组在整体人群中展现出更显著的生存获益。可以看到， 在总人群中，含氟维司群的联合组能提高患者长达8个月的中位OS，延长中位PFS长达至15个月。尤其在既往未经内分泌治疗的患者中，含氟维司群的联合组能提高患者中位OS长达近12个月，延长中位PFS长达至16.7个月。而两组的不良事件多可耐受，3级以上不良事件的发生率两组之间是没有差异的。从SWOG0226研究的最新结果，我们可以看到对于绝经后激素受体阳性的晚期乳腺癌患者一线内分泌治疗中，氟维司群联合阿那曲唑治疗组对比单药阿那曲唑组可以显著的延长患者的总生存及无进展生存期。在BELLE2研究结果中，对于AI治疗过程中或治疗之后出现病情进展，绝经后激素受体阳性的晚期乳腺癌患者的内分泌治疗。氟维司群联合Buparlisib组对比氟维司群联合安慰剂组在整体人群中虽有OS的获益趋势，但无达到统计学意义。在PI3K通路激活状态的人群中，氟维司群联合Buparlisib组改善OS约6个月。在ctDNA PIK3CA突变的患者中，氟维司群+Buparlisib组 vs 氟维司群+安慰剂组有轻微的获益趋势。而在ctDNA PIK3CA未突变的患者中，两组比较无统计学意义。而联合组的不良事件明显高于氟维司群单药组。

从更新的BELLE2研究结果可知，氟维司群联合Buparlisib对比氟维司群单药在总体人群中并未提高患者的OS，仅在PI3K通路激活状态的人群中存在获益，且联合治疗3/4级不良事件更多。

对于晚期乳腺癌患者，延长生存，提高生活质量是主要治疗目的，因此，在晚期乳腺癌的选择中，OS 的获益十分重要，氟维司群作为唯一一个有OS 获益的内分泌治疗药物，在晚期乳腺癌无论是单药内分泌治疗还是联合其他靶向药物，都是最优内分泌治疗选择。