2011年，NEJM曾总结过ClinicalTrials.gov上近2200项临床试验结果的特征[1]，近日，NEJM刊登了一篇文章，对提交到ClinicalTrials.gov上的临床试验的研究结果再次进行了总结。

ClinicalTrials.gov是由美国卫生研究所(NIH)下属美国国立医学图书馆(NLM)与美国食品药品监督管理局(FDA)运行的临床试验资料库，是目前国际上最重要的临床试验注册机构之一，2008年9月，ClinicalTrials.gov数据库扩大到包含研究结果。

此数据库包含研究结果的摘要信息，不涉及讨论或结论部分。FDAAA（食品和药品监督管理局现代化法案），要求将结果报告给ClinicalTrials.gov，以解决临床试验结果未公开、结果报告不完整和不良事件的相关问题。

 
截至2019年5月，研究结果数据库已包含36,000多项研究的数据。本文总结了当前数据库的要求，ClinicalTrials上报告的研究结果情况，以及该数据库进一步发展面临的挑战和机遇。

法律、法规、政策要求

FDAAA法规和一些政策要求或鼓励在ClinicalTrials.gov上报告研究结果（表1）。ClinicalTrials.gov上的信息由临床研究申办方或主要研究者提供和更新。

 
表1. 将研究结果提交到ClinicalTrials.gov的法律、法规和政策总结 

NIH的法规和试验报告政策要求申办方或主要研究者必须在试验主要结果完成后1年内提交结果数据，在某些情况下允许延迟提交结果。

提交的研究结果包含哪些内容

在ClinicalTrials.gov上发布的每项记录均代表一项研究。通常在研究开始时提供的注册信息概述了研究的关键细节和其他信息，这些信息可以跟踪受试者入组和研究进展。研究完成后，可以从以下几个方面（非必须）将结果数据添加到研究记录中：Participant Flow（受试者在研究期间的进展情况），基线特征，结果和统计分析，不良事件和研究文件（研究方案和统计分析计划）（表2）。
 

表2. 2017年1月18日后完成的研究，将研究结果提交至ClinicalTrials.gov的要求 

 
数据提交的质控审核标准和过程

提交给ClinicalTrials.gov的试验信息会经过质控审核，首先进行自动验证，然后由NLM工作人员进行人工审核。质控审核的目的是通过识别明显的错误、缺陷或前后不一致之处来确保所有信息是完整且有意义的。研究人员基于既定的科学报告原则并根据自身的经验制定了审核标准，例如，任何类型的测量值（例如均值）须包含离散值（例如，标准差），有可能的话，在提交到系统之前会提供自动化质控审核结果。

NLM工作人员应用这些审核标准，向数据提交者指出必须纠正或解决的问题并提出建议。在后续提交确认无误后，审核过程结束。常见的问题类型包括无效或不一致的度量单位（例如，以“心肌梗死时间”为度量单位，以“参与者人数”为度量单位）、列出一些没有必要的信息（例如，最大值和最小值）、研究的不一致之处（例如，结果分析中参与者人数大于入组人数）。
 

提交到ClinicalTrials.gov上的研究结果特征

本篇综述，总结了截至2019年1月1日在ClinicalTrials.gov上发布的研究结果的特征，有3300多位申办方或主要研究者发布了34,000多项研究的结果。截至2019年5月，每周约有120项新研究结果发布到该网站，另外每周还有128项研究结果会进行更新。大部分研究为临床试验，有1973项试验（6％）为观察性研究。

 
1500多项研究随附了研究方案和统计分析计划。主要研究完成日期与在NLM展示出的日期之间的时间间隔为2.0年（四分位数范围为1.3到3.8），这段时间包括从数据收集到提交给NLM的时间，NLM质控审核时间，以及申办方或主要研究者修改问题的时间。

 
该法规于2017年1月生效后，美国临床试验的结果发布率有所提高，2016年每周平均发布50项研究，2017年每周平均发布研究达到86项（图1）。
 
 

图1. 将试验结果发布在ClinicalTrials.gov上的临床试验的数量
 

为探讨提交的研究达到质控审核标准的程度，2018年10月31日，研究人员确定了于2017年5月1日或之后首次提交的所有研究，以及在2018年9月30日之前至少经过一次质控审核的研究。所有提交研究的审核标准都一致，且如果没有评审意见则可视为是满足标准。

 
一轮审核后，企业研究符合标准的比例为31％（862/2780），非企业研究的符合率为17％（582/3486）。二轮审核后，企业研究的累计符合率提高到77％（1653/2140），非企业研究的符合率为63％（1492/2359）。

 
研究人员观察到，企业申办方提交的研究往往人员配备齐全，并且集中提交研究结果，而非企业申办方相对人员配备不足。2017年的一项调查显示，医学中心监督研究注册和研究结果提交的人员配备的中位数为0.08（每周工作3.2小时），他们的受教育程度也参差不齐。

 
提交研究结果对研究发表的作用

先前曾有文章对ClinicalTrials.gov的作用进行过分析[2]，具体作用可查看表3。本文对此进行了两项分析，评估两者之间的相关性。 

 
表3. 将研究结果提交到ClinicalTrials.gov的潜在益处 

 
为了调查ClinicalTrials.gov公开试验结果的广泛影响，研究人员对比了提交结果到数据库与文献发布结果的时间差异。2018年3月1日，研究人员确定了在2017年4月1日至2017年6月30日首次在ClinicalTrials.gov上发布的1902项注册研究。然后，随机提取了380项研究中20％研究的结果，手动识别对应的文献，并将首次在ClinicalTrials.gov上发布结果的日期与文献发表日期进行比较。如果两个日期在1个月内，可归为“同时”。

 
与Clinical Trials.gov上的发布日期相比，有31％（117/380）的研究的发表日期更早，而2％（7/380）的发表日期为同时，9％（36/380）的发表日期在发布日期之后，截至2018年7月15日，有58％（220/380）的试验还没有发表。研究完成后的24个月内，有41％（156/380）的研究将结果发布在ClinicalTrials.gov上，有27％（101/380）的研究进行了发表。
 

这些发现与先前的分析一致，在先前的分析中，研究人员发现大量的研究结果在研究完成后的2至4年内尚未发表，对于此类研究，ClinicalTrials.gov是研究结果的唯一公开渠道。
 

研究结果信息报告需完整

以往有研究者就指出，提交到ClinicalTrials.gov上的数据存在不足，例如缺乏全因死亡率的报告，这个信息至关重要且必须明确。为了改善ClinicalTrials.gov上的数据，现在要求对2017年1月18日完成的试验进行包括死亡率在内的表格信息补充。
 

在已经发表文献的160项样本试验中，研究人员发现47项试验在ClinicalTrials.gov上包含死亡率数据。其中，26项试验未报告死亡，21项报告至少有1例死亡，总共有995例死亡。相关的发表文献报道了964例死亡。
 

在ClinicalTrials.gov上未报告死亡的研究中，相对应文献中有4％（1/26）报告没有死亡病例，而96％（25/26个）未具体提及死亡率。在ClinicalTrials.gov上报告至少有1例死亡的试验中，有62％（13/21）的研究与文献的数据一致，有14％（3/21）的研究比文献中报道的死亡病例少，而10％（2/21）的研究报告的死亡总数相同，但分组描述不一致；14％的研究（3/21），文献中报道的死亡总数模棱两可。

到底哪个数据更准确无从考证，但报告的死亡人数不可能超过实际的死亡人数，尤其“全因死亡率”这个指标更不应该存在任何主观因素的影响。当然报告研究结果的时间差异也可能会导致一些数据存在差异，但本次研究没有具体评估这个问题。例如，在研究完成之前公布研究结果仅包括到发表之日发生的死亡，而ClinicalTrials.gov上报告的结果包括在研究完成之前观察到的所有死亡，故而也有可能导致这种差异发生。
 

讨论

尽管临床试验结果数据库在过去十年中有了长足发展，但必须继续努力加强系统化报告临床试验结果的实践。各种利益相关者可以采取的措施，以增强临床试验报告的系统化。这些措施主要为了可以促进研究人员提交高质量的研究结果，同时减少数据提交者的报告负担，并修改激励措施以鼓励临床试验报告。因此，我们致力于支持研究人员和机构最大程度地发挥他们和研究参与者的价值以及ClinicalTrials.gov结果数据库对科学企业的整体价值。
 

参考文献：
1.N Engl J Med 2011;364:852-60.
2.N Engl J Med 2017;376:383-91
3.N Engl J Med，381 (20), 1966-1974，2019 Nov 14

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