IPASS研究开启了晚期NSCLC精准治疗的序幕。遗憾的是，大部分EGFR突变阳性的NSCLC患者在一线接受一代EGFR-TKI治疗后，都会出现疾病进展（PD）。早在2005年，研究者就在一代EGFR-TKI获得性耐药的患者中，检测到EGFR T790M突变。如何精准的克服耐药？制药行业开启了克服耐药的研发之路。2012年，第一个有潜力的三代EGFR TKI 奥希替尼问世。临床前研究发现，奥希替尼精准靶向EGFR敏感突变（19del和L858R）和EGFR T790M突变，同时对野生型（WT）EGFR的影响相对较小，增加疗效的同时又可降低皮肤和胃肠道毒性反应的发生。基于临床前研究数据，奥希替尼很快进入临床研发阶段。2013年，AURA研究（I期）正式启动，同时采用创新性的Rolling Six研究设计，在I期扩展队列中针对性的入组EGFR T790M突变阳性的人群，并初步观察到奥希替尼的疗效。自此，奥希替尼的临床研发之路，一路加速度前进。

· 2015年，AURA（I期）研究登陆《新英格兰医学杂志》，奥希替尼开始走上明星之路。

· 2015年11月，基于AURA（I期）研究数据，美国FDA批准奥希替尼（全球商品名：TAGRISSO）上市。从正式开始临床研究至获批上市，仅仅用了2年半，奥希替尼在美国成功获得FDA批准，并同时使用了4种新药加速审批的通道。

· 2016年2月和3月，奥希替尼相继在欧盟和日本获批。

· 2016年12月，在第17届WCLC（世界肺癌大会）现场，奥希替尼的首个随机、Ⅲ期临床试验AURA3研究正式公布，并同时在《新英格兰医学杂志》上发表。

· 2017年3月22日，奥希替尼获得CFDA批准，中文商品名泰瑞沙^®。在中国，奥希替尼进入了CFDA快速审批通道，从受理（2016年8月）到上市申请获得批准（2017年3月），仅用了7个月，创造了进口药在中国最快获批速度，也是在CFDA建立加速审评机制之后首个获批的进口抗肿瘤药物。

· 2017年9月9日，ESMO大会现场，奥希替尼第二个Ⅲ期临床试验FLAURA研究正式公布。

· 2017年9月28日， NCCN肺癌临床实践指南进行了更新，将奥希替尼列入EGFR突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC一线治疗的推荐方案之一。

· 2017年10月9日，阿斯利康公司宣布，FDA授予奥希替尼用于EGFR突变阳性晚期NSCLC患者一线治疗的“突破性疗法”称号。

在AURA（I期）研究中，纳入初治EGFR突变阳性的晚期NSCLC（n=60），分别接受奥希替尼 80mg（n=30）或160mg（n=30）治疗。在总体人群中，奥希替尼的ORR为77%，mPFS为20.5个月。其中，奥希替尼80mg 的mPFS为22.1个月。FLAURA研究是一项随机、对照、双盲的Ⅲ期临床研究，共纳入来自30个国家的556名既往未接受过任何治疗的局部晚期或转移性EGFR突变阳性的NSCLC患者，对比泰瑞沙80mg PO QD与标准治疗EGFR-TKI（厄洛替尼150mg PO QD或吉非替尼250mg PO QD）的有效性和安全性。主要研究终点是PFS。

FLAURA研究达到主要研究终点，奥希替尼组显著延长患者的mPFS至18.9个月，对比标准EGFR-TKI治疗的10.2个月，奥希替尼组疾病进展或死亡风险降低了54%；在所有亚组分析中，均观察到奥希替尼组有显著获益。如在合并脑转移的亚组中，奥希替尼组同样显示出显著的疗效，两组mPFS分别为15.2个月vs. 9.6个月（HR=0.47；95%CI：0.30-0.74；P=0.0009）。一线治疗18.9个月的mPFS刷新既往所有晚期系统性治疗的疗效记录，同时观察到奥希替尼组与标准治疗组的生存曲线很早就开始分开。预设的OS中期分析显示（25%的成熟度），奥希替尼组对比标准治疗组，HR=0.63，p=0.0068，虽然未低于统计学显著性差异阈值0.0015，但奥希替尼组已初步展现出的具有临床意义的生存获益，后续将进行最终OS分析进一步证实。

图1 ：PFS和OS（点击查看大图）

图2 ：PFS亚组分析结果（点击查看大图）

安全性方面，与既往研究相一致，奥希替尼组较标准治疗组表现出更好的安全性，3级及以上不良事件（AE）发生率分别34% vs. 45%，导致治疗终止的AE发生率 13% vs. 18%。奥希替尼组最常见的 AE 是腹泻（58% [≥3级；2%]）与皮肤干燥（32% [≥3级；<1%]；而对照组最常见的 AE 是腹泻（57% [≥3级；3%]）与痤疮样皮炎（48% [≥3级；5%]）。

图3 ：AE分析结果（点击查看大图）

结论：奥希替尼相比于标准治疗，显著延长患者中位PFS，疾病进展和死亡风险降低了54%，两条曲线很早就开始分开。无论患者基线是否合并脑转移，均能从奥希替尼的治疗中显著获益；相比于标准治疗方案，奥希替尼的缓解持续时间（仅针对有效病人而言）延长了一倍（DoR：17.2个月vs. 8.5个月）。中期OS分析显示奥希替尼有获益趋势（HR=0.63；95%CI：0.45-0.88；P=0.0068）。奥希替尼组的安全性和标准治疗组相当，3级及以上不良事件发生率更低（34% vs. 45%），值得注意的是，这样的安全性数据还是在奥希替尼组mPFS延长8.7个月的情况下获得的。基于FLAURA研究结果，奥希替尼应当被推荐作为EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的一线治疗。值得期待的是，中国多家研究中心参与了FLAURA研究，本次报道仅包括部分中国患者的数据，所有中国人群的数据分析将于2018年数据截止后报道。

10余年来，晚期NSCLC的治疗取得了重大的突破，其中最重要的两个突破分别是靶向治疗和免疫治疗。在这些重大突破的背后，是那些“闪耀”的明星药物。那么近2年来，肺癌领域都有哪些明星药登陆《新英格兰医学》杂志呢？让我们来一一盘点：

· Pembrolizumab：2016年10月，Pembrolizumab对比含铂双药化疗用于PD-L1阳性的晚期NSCLC一线治疗的Ⅲ期临床KEYNOTE 024研究在2016年ESMO大会上重磅发布，并同时在《新英格兰医学》杂志发表。

· Nivolumab：2016年ESMO大会现场，Nivolumab对比含铂双药化疗用于晚期NSCLC一线治疗的Ⅲ期临床CheckMate 026研究也在会议现场发布，然而与KEYNOTE 024研究相比，一个在天堂、一个在地狱。但有的时候，阴性结果更值得我们学习。2017年6月，CheckMate 026研究也在《新英格兰医学》杂志上发表。

· 奥希替尼（泰瑞沙^®）：2016年12月，第17届WCLC（世界肺癌大会）现场，奥希替尼对比含铂双药化疗用于EGFR-TKI获得性耐药后，且经检测明确EGFR T790M突变阳性的NSCLC患者的Ⅲ期临床AURA3研究重磅发布，并同时在《新英格兰医学》杂志上发表。

· 奥希替尼（泰瑞沙^®）：2017年9月，ESMO 2017大会现场，奥希替尼对比标准EGFR-TKI治疗一线用于EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的Ⅲ期临床FLAURA研究重磅发布，并于今日在《新英格兰医学》杂志上发表。

· Alectinib：2017年6月，ASCO年会现场，Alectinib对比克唑替尼用于ALK阳性的晚期NSCLC一线治疗的Ⅲ期临床ALEX研究重磅发布，并在《新英格兰医学》杂志上发表。

· Durvalumab：2017年9月，ESMO 2017会议现场，Durvalumab对比安慰剂用于接受同步放化疗后的局部晚期NSCLC患者的维持治疗的Ⅲ期临床试验PACIFIC研究重磅发布，并同时在《新英格兰医学》杂志上发表。