中国医学科学院肿瘤医院王洁教授团队首创meta研究“镜像法则”（Mirror Principle）

               

王洁

主任医师、教授、博士后、博士生导师

中国医学科学院肿瘤医院肿瘤内科科主任
国家杰出青年基金获得者
中国抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)副理事长
北京医学会肿瘤分会副主任委员
中国临床肿瘤学会小细胞肺癌专家委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会肉瘤专家委员会副主任委员
《中华结核与呼吸杂志》、《中国肺癌杂志》、Lung Cancer、Clin Lung Cancer、Thoracic Cancer 编委
中国胸部肿瘤协作组（Chinese Thoracic Oncology Group, CTONG）委员
国家百千万人才工程入选者
获中国突出贡献中青年专家称号
国务院政府特殊津贴获得者

国际肿瘤学知名期刊JAMA Oncology（影响因子22.42）12月26日在线发表了由中国医学科学院肿瘤医院王洁教授团队完成的原创研究：Use of immunotherapy with programmed cell death-1 vs programmed cell death ligand-1 inhibitors in patients with cancer: a systematic review and meta-analysis。该研究首次提出了“镜像法则”（Mirror Principle）在meta分析中的应用，并系统评估了PD-1及PD-L1在疗效及安全性上的差异。

PD-1抗体与PD-L1抗体在理论上具有相似的抗肿瘤机制，且目前临床肿瘤学界也普遍认为二者的疗效及安全性相当。但随着PD-1或PD-L1相关的大型临床研究数据陆续公布，药物间的差异也陆续显现。例如在晚期肾细胞癌一线治疗中，KEYNOTE-426研究显示，帕博利珠单抗（PD-1抗体）联合阿昔替尼相比舒尼替尼获得了显著的总生存期（Overall Survival，OS）获益，而JAVELIN Renal 101研究中，Avelumab（PD-L1抗体）在相似的研究设计下OS并未获阳性结果。

类似的现象也出现在非小细胞肺癌相关研究中，在KEYNOTE-407及CheckMate-227（纳武利尤单抗, PD-1抗体）研究中，PD-1抗体在一线联合治疗中相比含铂双药化疗取得了OS的显著获益；而在对应的PD-L1抗体研究中，IMpower131（阿替利珠单抗，PD-L1抗体）及NEPTUNE（度伐鲁单抗，PD-L1抗体）均未获得OS阳性结果。有意思的是，BMS是早期同时开发PD-1抗体及PD-L1抗体的制药公司，二者的大型Ⅰ期临床研究结果2012年同时发表于《新英格兰医学杂志》，PD-1抗体相比PD-L1抗体展现出更高的肿瘤客观缓解率（20%～25% vs 6%～17%），而纳武利尤单抗后续也顺利进入临床开发通道。上述结果提示，PD-1抗体及PD-L1抗体之间可能存在疗效差异。

这一问题引起了临床一线的广泛关注，由于缺乏直接的头对头比较，meta分析成为回答上述问题的可行方案。但肿瘤临床研究设计较为复杂，不同的瘤种、治疗方案、治疗线数等都会造成研究间的异质性，降低可比性，最后影响结论的可靠性。基于以上原因，该研究首次提出了“镜像法则”，通过匹配PD-1抗体及PD-L1抗体相关随机对照试验（RCT）间的瘤种、治疗线数、治疗方案、对照组设计及生物标记物（PD-L1表达）状态，从而进行配对比较，以期最大限度地降低潜在偏倚。

研究遵从PRISMA准则，以PD-1、PD-L1及相应化学名作为关键词，纳入了2001年1月至2019年3月期间的RCT研究作为候选[以比较PD-1或PD-L1与标准疗法（Standard Treatment）间疗效差异为终点]，后续根据“镜像法则”筛选最终纳入分析的研究。研究的首要终点为OS的差异，次要终点为无进展生存期（Progression Free Survival，PFS）及安全性的差异。

为了提高研究的可靠性，研究预先设计了按照治疗方案（免疫单药或免疫联合）或瘤种进行亚组分析，用固定效应模型进行敏感性分析。最后，为了避免不同统计方法带来的结果差异，研究同时采用了贝叶斯模型对纳入最终分析的研究进行一致性评估。

如图2所示，PD-1抗体对应的PD-L1抗体研究需要符合如下条件才符合“镜像法则”，进行镜像配对比较：相同的瘤种（具体到病理类型）、相同的对照组（或者为标准疗法定义内的治疗方案）、相同的治疗线数、相同的治疗方案（免疫单药或免疫联合）及相同的生物标记物状态（PD-L1表达状态）。

图2 基于“镜像法则”的选择说明

研究最终纳入19项RCT研究，包含11379例患者。按照“镜像法则”，19项研究共构成7个镜像配对组（图3），分组进行比较。

图3 试验特征和镜像设计

在纳入分析的实体瘤中，PD-1抗体相比PD-L1抗体，OS获益更佳（HR=0.75；95% CI，0.65～0.86；P<0.001）,并且无论是在单药治疗（HR=0.78；95% CI，0.63～0.95；P=0.01）还是联合治疗中（HR=0.68；95% CI，0.55～0.83；P<0.001），且这一差异在免疫联合治疗中更为显著（图4）。在贝叶斯模型中，这一结果与上述一致（HR=0.79；95% CI，0.71～0.88）。

图4 PD-1抗体相比PD-L1抗体OS获益更多

在安全性分析中，PD-1抗体相比PD-L1抗体，无论是总体不良事件发生率（3～5级: RR=1.04; 95% CI,0.78～1.39;P=0.78）还是免疫相关不良事件发生率（3～5级: RR=0.88; 95% CI, 0.46～1.68;P=0.69）均无统计学差异（表1）。

表1 安全性分析

1. 该研究的“镜像法则”已经尽可能匹配每个镜像配对组内部的研究要素，但由于研究数据的暴露问题，仍存在些许无法进行平衡的混杂因素，如：性别、年龄、PS评分等，这些混杂因素可能对疗效对比产生潜在影响；

2. 少量研究数据来源于会议报道，后期文章发表时的小幅度变化亦可能在一定程度上导致偏倚。

受限于制药企业的医学研究策略以及不同药企间药物头对头对比研究的操作困难性，间接比较法成为评估PD-1抗体和PD-L1抗体疗效及安全性的最可行的研究方法之一。既往BMJ的方法学研究也证明，设计合理的间接比较法得出的结论与对应的RCT研究得出的结果通常一致。间接比较法的研究质量基于纳入研究的内部真实性及相似性，因此，“镜像法则”最大程度的保证了组内的真实性及组间的可比性，研究结论也通过不同分析方法及各维度的敏感性分析得到一致的结果。“镜像法则”分析方法的建立是本研究的亮点。研究结果虽然为PD-1抗体及PD-L1抗体的临床治疗决策提供了初步线索，但仍需要头对头的RCT研究提供更坚实的证据。

中国医学科学院肿瘤医院王洁教授为该研究的通讯作者，王志杰教授为共同通讯作者，段建春教授、白桦教授、崔龙岗博士、赵晓忱博士及蔡尚立博士为研究共同第一作者。该研究同时获得国家重点研发计划、国家自然科学基金重点项目及面上项目等基金资助。

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